臍帶間充質(zhì)干細胞能有效降低血糖、改善胰島素敏感性,并增加胰島內(nèi) β 細胞數(shù)量，該療效可能源于 hMSC 的分泌效應(yīng)。作者單位：解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科，第一作者現(xiàn)在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京康復(fù)醫(yī)院工作。
糖尿病是繼心血管疾病、惡性腫瘤之后，又一嚴重危害人類健康的慢性疾病,其患病率呈指數(shù)上升趨勢。 我國糖尿病流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示成年人糖 尿病患病率高達 11. 6％，其中 90％以上為 2 型糖尿病。
隨著生活方式的改變，2型糖尿病患病率明顯增加,嚴重威脅人類健康。胰島素抵抗及胰島 β 細胞的相對缺乏是 2 型糖尿病的重要特征,目前常見治療藥物如磺脲類、雙胍類均是基于改善胰島素敏感性或者刺激殘存 β 細胞的胰島素分泌。
盡管這些藥物能夠 在一定程度上控制血糖、改善癥狀,但無法從根本上遏 制 2 型糖尿病并發(fā)癥如糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變及糖尿病大血管病變的發(fā)生。所有上市的治療藥物均著眼于控制血糖、延緩并發(fā)癥的發(fā)生,并沒有從根本上治愈糖尿病。
間充質(zhì)干細胞是一類來源于脂肪、骨髓、臍帶等組織的成體干細胞，具有低免疫源性、自我更新和多向分化潛能，自發(fā)現(xiàn)以來廣泛應(yīng)用于再生醫(yī)學(xué)的研究。
早期研究均關(guān)注干細胞的多向分化能力，在下肢缺血模型中，干細胞可分化為血管內(nèi)皮細 胞、促進血管再生，而在心肌梗死模型中，干細胞可分化為血管內(nèi)皮細胞以及心肌細胞從而發(fā)揮治療效應(yīng)，在不同疾病模型中干細胞可被誘導(dǎo)分化為所需細胞一度成為再生醫(yī)學(xué)研究熱點。
MSC 具有廣泛的分泌譜，不同培養(yǎng)環(huán)境下可分泌不同的細胞因子，低氧環(huán)境下大量分泌成纖維細胞生長因子(FGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、胰島素樣 生長因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)等,而，炎性環(huán)境下主要分泌 肝細胞生長因子(HGF)、轉(zhuǎn)化生子因子 β(TGF-β)、吲哚胺 2,3-雙加氧酶( IDO) ,3D 環(huán)境下培養(yǎng) MSC 主 要分泌腫瘤壞死因子a誘導(dǎo)蛋白 6( TSG-6)、斯鈣素 1 (STC-1)、前列腺素 E2(PGE2) 。IGF-Ⅰ促進胰島 β 細胞復(fù)制 ,VEGF 促進血管內(nèi)皮生成、改善組織血供，TSG-6、PGE2 及 IDO 可改善組織慢性炎癥，在心肌梗死、腹膜炎及膿毒血癥模型中已被證實。
間充質(zhì)干細胞在2型糖尿病療效及作用機制
解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科的臨床研究人員為了探討臍帶間充質(zhì)干細胞(hMSC)在 2 型糖尿病大鼠中的療效及作用機制，選擇了高脂飼養(yǎng)和小劑量鏈脲佐菌素誘導(dǎo)建立 2 型糖尿病模型，經(jīng)尾靜脈輸注 hMSC 或等量 10 倍濃縮的 hMSC 培 養(yǎng)上清后,每日檢測實驗大鼠血糖。
圖：臍帶間充質(zhì)干細胞輸注對 2 型糖尿病大鼠胰島及 β 細胞的影響
圖 ：hMSC 輸注后在肺、肝臟、胰腺中分布情況
治療后第 7 天行腹腔注射葡萄糖耐量試驗和胰島素耐量試驗。 胰腺組織行胰島素/ 胰升糖素免疫熒光染色。
該實驗發(fā)現(xiàn)輸注 10 倍濃縮的 hMSC 培養(yǎng)上清可降低糖 尿病大鼠血糖、升高血清胰島素水平,明顯改善胰島素 抵抗,療效與直接輸注 hMSC 相似。但直接輸注 hMSC 療效更好,可能的原因:
(1) hMSC 培養(yǎng)上清在體外濃 縮的過程中某些細胞因子失活;
(2)糖尿病大鼠體內(nèi) 具備低氧、慢性炎癥等微環(huán)境,hMSC 輸入體內(nèi)后由于 體內(nèi)微環(huán)境的影響可促使 hMSC 分泌更多有利于治療 效應(yīng)的分子,并且 hMSC 在體外培養(yǎng)是 2D 培養(yǎng)系統(tǒng), 不同于體內(nèi);
(3) MSC 還具有免疫調(diào)節(jié)功能[18] ,可改 善糖尿病大鼠體內(nèi)慢性炎癥狀態(tài)[19] 。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，細胞注射后,糖尿病大鼠的空腹血糖和穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)下降(均 P<0. 01),糖耐量及胰島素敏感性均明顯改善(均 P<0. 01),胰島內(nèi) β 細胞數(shù)量增加。
尾靜脈輸注 10 倍濃縮 hMSC 培養(yǎng)上清可在糖尿病大鼠中發(fā)揮類似 hMSC 的治療效應(yīng)。 結(jié)果證明，在 2 型糖尿病大鼠中尾靜脈輸注 hMSC 能有效降低血糖、改善胰島素敏感性,并增加胰島內(nèi) β 細胞數(shù) 量,該療效可能源于 hMSC 的分泌效應(yīng)。
總之，干細胞具有多向分化潛力、可分泌大量細胞因子 并具有免疫調(diào)節(jié)功能,為 2 型糖尿病治療提供一個新 的選擇,在 2 型糖尿病大鼠中 MSC 不僅可增加胰島內(nèi)β 細胞數(shù)量、修復(fù)胰島結(jié)構(gòu)，而且可明顯改善胰島素抵抗，能夠有效針對 2 型糖尿病的發(fā)病機制發(fā)揮治療效應(yīng)。并且 MSC 的治療效應(yīng)與其分化功能無關(guān),很大程度上源于其分泌功能。因此,在今后的研究中應(yīng)當(dāng)重點篩選出對 2 型糖尿病治療有效的分泌因子，并通過體外改變 MSC 培養(yǎng)環(huán)境促進其定向分泌該類因子從而用于 2 型糖尿病的治療。由于 MSC 不僅可改善胰島素抵抗還能恢復(fù) β 細胞功能，因此治愈 2 型糖尿病 不是沒有可能。
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