本文作者：Cade Hildreth是全球最大的干細(xì)胞行業(yè)新聞出版商 BioInformant.com 的創(chuàng)始人。Cade 是一位干細(xì)胞媒體專家，最近接受了華爾街日報、洛杉磯商業(yè)雜志、Xconomy 和 Vogue 雜志的采訪。
誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC或iPS細(xì)胞） 源自皮膚或血細(xì)胞，這些細(xì)胞已被重新編程為類似胚胎的多能狀態(tài)，從而能夠開發(fā)出無限來源的用于治療目的的任何類型的人類細(xì)胞。例如，iPSC 可以被刺激成為 β 胰島細(xì)胞來治療糖尿病，血細(xì)胞可以為白血病患者創(chuàng)造不含癌細(xì)胞的新血液，或神經(jīng)元來治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病。憑借這一突破性的發(fā)現(xiàn)，iPSC 研究迅速成為新再生醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)。
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在臨床前環(huán)境中，測試從 iPSC 分化的細(xì)胞類型的治療反應(yīng)。然后，進(jìn)行臨床試驗以確保在授權(quán)產(chǎn)品用于人類患者之前評估基本參數(shù)，例如致瘤性、劑量毒性和免疫原性。iPSC 衍生細(xì)胞有可能用作治療心血管、神經(jīng)和代謝疾病的療法，以及修復(fù)因遺傳缺陷或損傷導(dǎo)致的受損軟骨、脊髓、運動神經(jīng)元和眼組織。
一般來說，iPSC 衍生療法的目標(biāo)包括任何沒有其他可行治療方法以及需要修復(fù)或替換功能失調(diào)組織的疾病或病癥。
iPSC 衍生細(xì)胞療法的管道
今天，以下41家公司和組織正在開辟通往 iPSC 衍生細(xì)胞療法的道路。
這些市場領(lǐng)導(dǎo)者包括：
- Allele Biotechnology and Pharmaceuticals 正在開發(fā)一種由 iPSC 衍生的胰腺 β 細(xì)胞制成的糖尿病藥物。
- Aspen Neuroscience 正在結(jié)合干細(xì)胞生物學(xué)和基因組學(xué)，為帕金森病提供世界上第一個自體誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) 衍生的神經(jīng)元替代療法。
- Avery Therapeutics 和 I Peace, Inc. 正在合作推進(jìn) iPSC 衍生的心力衰竭細(xì)胞療法。I Peace 正在生產(chǎn)和供應(yīng) GMP 級 iPSC，而 Avery Therapeutics 正在使用它們來制造其 MyCardia? 產(chǎn)品。
- 拜耳于 2019 年 8 月收購了 iPSC 細(xì)胞治療公司 BlueRock Therapeutics。自 2021 年 5 月以來，BlueRock Therapeutics、Fujifilm Cellular Dynamics 和 Opsis Therapeutics 建立了研發(fā)聯(lián)盟，開發(fā)用于眼部疾病的異基因 iPSC 衍生細(xì)胞療法。
- BlueRock Therapeutics 是拜耳自 2019 年 8 月以來的子公司，開發(fā)針對帕金森病、心力衰竭和眼部疾病的 iPSC 衍生細(xì)胞療法。
- Bone Therapeutics 與美國 Implant Therapeutics 公司合作開發(fā)異基因 iPSC 衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）療法。
- Brooklyn Immuno Therapeutics 正在開發(fā)一套源自 iPSC 的間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 產(chǎn)品，它還打算將其基因編輯技術(shù)應(yīng)用于這些產(chǎn)品。
- Cellectis – Cellectis 與 Cytovia Therapeutics 合作生產(chǎn)基因編輯的 iNK 細(xì)胞（源自 iPSC 的 NK 細(xì)胞）。Cytovia 使用 Cellectis 的 TALEN 基因編輯技術(shù)來生產(chǎn)其 iNK 細(xì)胞，同時將脫靶效應(yīng)的風(fēng)險降至最低。
- Century Therapeutics 由 Versant Ventures 和 Fujifilm 于 2019 年 7 月創(chuàng)建，旨在開發(fā) iPSC 衍生的適應(yīng)性和先天免疫效應(yīng)細(xì)胞療法。
- Citius Pharmaceuticals 使用來自單一供體真皮成纖維細(xì)胞的 iPSC 來制造 iPSC 衍生的 MSC (i-MSC)。它已經(jīng)完成了 i-MSC 加入細(xì)胞庫 (ACB) 的開發(fā)，并正在測試和擴展這些細(xì)胞以創(chuàng)建同種異體 cGMP i-MSC 細(xì)胞資源庫。
- Cynata Therapeutics 使用其專有的 Cymerus? 技術(shù)制造 iPSC 衍生的 MSC。它與 FUJIFILM Corporation 合作，正在臨床測試這些細(xì)胞用于治療移植物抗宿主病 (GvHD)。它還在進(jìn)行治療嚴(yán)重肢體缺血（CLI）、骨關(guān)節(jié)炎（OA）和呼吸衰竭/窘迫（包括 ARDS）的試驗。
- Cytovia Therapeutics 是一家生物制藥公司，開發(fā)源自 iPSC 的同種異體“現(xiàn)成”基因編輯 iNK 和 CAR（嵌合抗原受體）-iNK 細(xì)胞。
- Edigene, Inc. – Edigene 和 Neukio Biotherapeutics 正在通過聯(lián)合研發(fā)合作開發(fā)同種異體 iPSC 衍生的 NK 細(xì)胞療法。
- Editas Medicine (Nasdaq: EDIT) 是一家基因組編輯公司，正在開發(fā)用于治療癌癥的工程化 iPSC 衍生自然殺傷細(xì)胞 (iNK)。
- Exacis Biotherapeutics 是一家處于開發(fā)階段的免疫腫瘤公司，該公司正在從 iPSC（ExaNK? 細(xì)胞）中開發(fā) NK 細(xì)胞，該細(xì)胞使用 mRNA 基因編輯技術(shù)進(jìn)行工程改造，以抵抗患者免疫系統(tǒng)的排斥。
- Fate Therapeutics 正在開發(fā) iPSC 衍生的 NK 和 CAR-T 細(xì)胞，用于治療癌癥和免疫疾病。
- FUJIFILM Cellular Dynamics, Inc. (FCDI) 正在投資 2100 萬美元的 cGMP 生產(chǎn)設(shè)施，以支持其內(nèi)部細(xì)胞治療管道，并作為 iPS 細(xì)胞產(chǎn)品的 CDMO。
- Heartseed Inc. 是一家日本生物技術(shù)公司，正在開發(fā)用于治療心力衰竭的 iPSC 衍生心肌細(xì)胞 (HS-001)。該公司計劃于 2021 年下半年在日本啟動這項研究性細(xì)胞療法的 1/2 期研究。
- Healios K.K. 與 Sumitomo Dainippon Pharma 合作，正在進(jìn)行一項使用同種異體 iPSC 衍生的視網(wǎng)膜細(xì)胞治療年齡相關(guān)性黃斑變性的臨床試驗。
- Hebecell 正在商業(yè)化同種異體“現(xiàn)成的”iPSC 衍生 NK 細(xì)胞療法。該公司使用獨特的無飼養(yǎng)層 3D-iPSC 球體平臺來生產(chǎn) NK 細(xì)胞。這種高效、可擴展和可重復(fù)的方法可以幾乎無限地生產(chǎn) iPSC 衍生的 NK 細(xì)胞，用于治療癌癥和其他疾病。
- 合生生物是中國最早的iPSC細(xì)胞治療公司之一，也是iPSC衍生臨床級細(xì)胞產(chǎn)品的市場領(lǐng)導(dǎo)者之一。2021年6月，與Neurophth Biotechnology合作，共同開發(fā)iPSC衍生細(xì)胞療法，用于治療眼部疾病。Hopstem 擁有專有的神經(jīng)分化平臺，以及獲得專利的 iPSC 重編程方法和 GMP 制造和質(zhì)量體系。
- Implant Therapeutics 正在設(shè)計含有 FailSafe? 和誘導(dǎo)同種異體細(xì)胞耐受 (iACT Stealth Cell?) 技術(shù)的 iPSC-MSC 細(xì)胞。這些 iPSC MSC 細(xì)胞具有低免疫原性，可用作離體基因治療載體。
- I Peace Inc. 和 Avery Therapeutics 正在合作推進(jìn) iPSC 衍生的心力衰竭細(xì)胞療法。I Peace 正在生產(chǎn) GMP 級 iPSC，而 Avery Therapeutics 正在使用它們來制造其 MyCardia? 產(chǎn)品。I Peace能夠使用微型化板和機器人技術(shù)在一個房間內(nèi)同時量產(chǎn)臨床級iPSC生產(chǎn)線，其設(shè)施配備了符合美國FDA和日本安全標(biāo)準(zhǔn)的全封閉自動化iPSC制造系統(tǒng)PMDA。
- Jacobio Pharmaceuticals 與總部位于美國的 Hebecell 進(jìn)行戰(zhàn)略投資，以開發(fā)用于治療癌癥和其他疾病的 iPSC 衍生 NK 細(xì)胞。
- 慶應(yīng)義塾大學(xué)于 2018 年 2 月獲得日本政府的批準(zhǔn)，開展一項涉及脊髓損傷患者治療的 iPSC 試驗（由 Hideyuki Okano 教授領(lǐng)導(dǎo)）。
- 京都大學(xué)醫(yī)院與 iPS 細(xì)胞研究與應(yīng)用中心 (CiRA) 合作，正在對帕金森病患者中 iPSC 衍生的多巴胺能祖細(xì)胞進(jìn)行由醫(yī)生主導(dǎo)的研究。
- Neurophth Biotechnology Ltd. 是一家基因治療公司，專門從事 AAV 介導(dǎo)的基因治療，用于治療眼部疾病。2021年6月，它與Hopstem Biotechnology合作開發(fā)一種iPSC衍生的候選細(xì)胞產(chǎn)品，用于治療商定的視網(wǎng)膜退行性疾病。
- 諾和諾德于 2021 年年中與 Heartseed 簽署了一項共同開發(fā)協(xié)議，授予其在全球范圍內(nèi)開發(fā)、制造和商業(yè)化 HS-001的獨家權(quán)利，不包括日本，Heartseed 保留了開發(fā) HS-001的獨家權(quán)利。HS-001是一種研究性療法，由純化的 iPSC 衍生的心室心肌細(xì)胞組成，用于治療心力衰竭。
- 大阪大學(xué)將一片 iPS 衍生的角膜細(xì)胞移植到角膜緣干細(xì)胞缺乏癥患者的角膜中，這是一種角膜干細(xì)胞丟失的情況。
- REPROCELL 最近在日本推出了“個人 iPS 服務(wù)”，以準(zhǔn)備和存儲個人的 iPSC，以治療未來的疾病或傷害。個體的 iPSC 是使用 RNA 重編程技術(shù)從其尿液或牙髓中的成熟細(xì)胞中產(chǎn)生的。然后將 iPSC 存儲在日本和美國的兩個地點。
- 2014 年，RIKEN 將自體 iPSC-RPE 細(xì)胞片移植到 AMD 患者體內(nèi)，為人類患者提供了世界上第一個 iPSC 衍生細(xì)胞治療藥物。
- RheinCell Therapeutics GmbH 是一家符合 GMP 標(biāo)準(zhǔn)的人類 iPSC 的開發(fā)商和制造商，該 iPSC 源自 HLA 純合異基因臍帶血。2021年1月，公司獲得歐盟GMP認(rèn)證和生產(chǎn)授權(quán)。
- RxCell Inc. 制造了一個用于同種異體治療的 iPSC 主細(xì)胞庫，包括針對視網(wǎng)膜退行性疾病的 IND 活動。它還開發(fā)了一種新的低免疫原性策略，并制造了通用 iPSC 系，可用于制造用于同種異體治療的分化細(xì)胞。
- SCG Cell Therapy Pte Ltd (“SCG”) 已從科學(xué)、技術(shù)和研究機構(gòu) (“A*STAR”) 的 Accelerate Technologies Pte Ltd (“A*ccelerate”) 獲得人類 iPSC 技術(shù)的權(quán)利。SCG 正在使用這種 iPSC 技術(shù)來擴展其細(xì)胞治療產(chǎn)品組合并開發(fā)現(xiàn)成的 NK 細(xì)胞療法。
- 韓國干細(xì)胞療法開發(fā)商 SCM Lifescience 在韓國獲得了 Allele Biotechnology and Pharmaceuticals 正在開發(fā)的糖尿病細(xì)胞療法的開發(fā)、批準(zhǔn)、生產(chǎn)和銷售的獨家權(quán)利。這筆 75 萬美元的交易于 2021 年 7 月簽署。
- Semma Therapeutics 于 2019 年底被 Vertex Pharmaceuticals 以 9.5 億美元收購，正在開發(fā)一種治療 1 型糖尿病的藥物。這種治療由源自 iPSC 的細(xì)胞組成，其行為類似于胰腺細(xì)胞。
- Shoreline Biosciences 是一家生物技術(shù)公司，正在開發(fā)來自 iPSC 的同種異體“現(xiàn)成”自然殺傷 (NK) 和巨噬細(xì)胞免疫療法，用于治療癌癥和其他嚴(yán)重疾病。
- Stemson Therapeutics 一直在開發(fā)一種涉及從頭生成毛囊的脫發(fā)療法。
- TreeFrog Therapeutics 在法國擁有 13,000 平方英尺的設(shè)施，用于開發(fā)和擴大利用人類 iPSC 的細(xì)胞治療制造工藝。它計劃開發(fā)自己的 iPSC 衍生療法并支持共同開發(fā)計劃。
- 美國 NIH 正在對 iPSC 衍生療法進(jìn)行美國首次臨床試驗。其 I/IIa 期臨床試驗將涉及 12 名晚期地理性眼萎縮患者。
- 寒武紀(jì)生物制藥子公司 Vita Therapeutics 正在開發(fā) iPSC 衍生療法。VTA-100是一種用于治療肢帶型肌營養(yǎng)不良癥的自體基因工程iPSC衍生療法，而VTA-200是一種用于肌營養(yǎng)不良癥的基因工程iPSC衍生的低免疫原性療法。
臨床試驗中的 iPSC 衍生細(xì)胞療法
雖然上述機構(gòu)都參與了基于 iPSC 的細(xì)胞療法的開發(fā)，但并非所有人都已進(jìn)入臨床階段。下文描述了開發(fā)臨床階段 iPSC 衍生療法的公司和組織。
42. 2016 年，Cynata Therapeutics 獲得了具有里程碑意義的批準(zhǔn)，啟動了世界上第一個用于治療 GvHD 的異基因 iPSC 衍生細(xì)胞產(chǎn)品（CYP-001）的正式臨床試驗。Cynata Therapeutics 與 Fujifilm 合作，于 2018 年 12 月完成了這一 I 期試驗，報告了積極的結(jié)果。
Cynata Therapeutics 現(xiàn)在正在一項 3 期臨床試驗中測試其候選產(chǎn)品 CYP-004，該試驗招募了多達(dá) 440 名患者。CYP-004 是一種異基因 iPSC 衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 產(chǎn)品，使用 Cynata 專有的 Cymerus? 技術(shù)衍生。該試驗由悉尼大學(xué)牽頭，由澳大利亞政府國家健康和醫(yī)學(xué)研究委員會 (NHMRC) 資助，將評估這些細(xì)胞是否可以改善骨關(guān)節(jié)炎 (OA) 患者的治療效果。
這將是世界上第一個涉及 iPSC 衍生細(xì)胞治療劑進(jìn)入第 3 階段的臨床試驗，也是迄今為止完成的最大的一項臨床試驗。
43. 2019 年 12 月，美國國立衛(wèi)生研究院 (NIH) 宣布將在美國開展 iPSC 衍生療法的首次臨床試驗。該試驗的目的是恢復(fù)視網(wǎng)膜垂死的細(xì)胞。I/IIa 期臨床試驗涉及 12 名晚期地理萎縮患者，他們在單眼中接受了 iPSC 衍生的視網(wǎng)膜色素上皮 (RPE) 植入物。該試驗得到了國家眼科研究所 (NEI) 的眼部和干細(xì)胞轉(zhuǎn)化研究部的支持。NEI 是 NIH 的一部分。
44. 2019 年 2 月，明尼蘇達(dá)大學(xué)的科學(xué)家與 Fate Therapeutics 合作生產(chǎn)的異基因 iPSC 衍生 NK 細(xì)胞獲得 FDA 批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗。具體而言，F(xiàn)ate Therapeutics 正在探索 FT516 和 FT500 的臨床應(yīng)用，它們是其現(xiàn)成的 iPSC 衍生的自然殺傷 (NK) 細(xì)胞候選產(chǎn)品。2019 年 12 月，該公司發(fā)布了其 1 期研究的有希望的臨床數(shù)據(jù)。
45. 2020 年 7 月，F(xiàn)ate Therapeutics 隨后宣布 FDA 批準(zhǔn)其全球首個 iPSC 衍生 CAR T 細(xì)胞療法 FT819 的 IND 申請。FT819 是一種針對 CD19+ 惡性腫瘤的現(xiàn)成同種異體嵌合抗原受體 (CAR) T 細(xì)胞療法。值得注意的是，使用克隆主 iPSC 系作為起始細(xì)胞來源將使 Fate 能夠大規(guī)模生產(chǎn) CAR T 細(xì)胞，以“現(xiàn)成”地交付給患者。
46. 日本公司 Healios K.K.正在與 Sumitomo Dainippon Pharma 合作準(zhǔn)備使用同種異體 iPSC 衍生的視網(wǎng)膜細(xì)胞治療年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD) 的臨床試驗。
當(dāng)然，中國、日本、美國等有許多由醫(yī)生主導(dǎo)的研究，開展 iPSC 衍生的細(xì)胞產(chǎn)品在人類患者中的使用。這些臨床試驗針對諸如黃斑變性、缺血性心肌病、帕金森病、實體瘤、脊髓損傷 (SCI) 和血小板生成等疾病。
醫(yī)生主導(dǎo)的 iPSC 衍生細(xì)胞療法研究
日本試驗的詳細(xì)信息如下：
47. AMD 的臨床試驗
視網(wǎng)膜變性疾病，特別是年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）已經(jīng)取得了重大進(jìn)展。2009 年，臨床前數(shù)據(jù)首次顯示，注射視網(wǎng)膜色素上皮 (RPE) 的患者的視覺功能恢復(fù)與大鼠模型視網(wǎng)膜中的 iPSC 不同。2014 年，由日本理研發(fā)育生物學(xué)中心的 Masayo Takahashi 領(lǐng)導(dǎo)的小組生產(chǎn) iPSC-RPE 細(xì)胞片，取得了重大突破。
48. AMD 的自體 iPSC-RPE
上述成功促成了 2014 年首次 iPSCs 臨床試驗的啟動。日本 RIKEN 中心的科學(xué)家在一名 77 歲患有 AMD 的女性身上移植了一個自體 iPSC-RPE 細(xì)胞片，就在受影響的視網(wǎng)膜下方，沒有進(jìn)行免疫抑制。移植一年后，退化的進(jìn)展完全停止，觀察到光感受器恢復(fù)的區(qū)域，患者的視力保持穩(wěn)定。沒有免疫排斥或腫瘤發(fā)展的癥狀。
49. AMD 的同種異體 iPSC-RPE
2017 年 3 月，日本科學(xué)家宣布，一名 60 歲的男性是第一個接受來自另一個人（同種異體來源）的 iPSC-RPE 細(xì)胞的患者。用于收集和儲存健康 HLA 純合供體的臨床級 iPSC 庫正在日本京都的 iPS 細(xì)胞研究與應(yīng)用中心 (CiRA) 建立。
50. iPSC 衍生心肌細(xì)胞用于缺血性心肌病
同樣在 2017 年，Kawamura 等人使用細(xì)胞片技術(shù)將 iPSC 衍生的心肌細(xì)胞移植到缺血性心肌病的豬模型上。心功能明顯改善，并觀察到新生血管發(fā)生。最近，大阪大學(xué)的科學(xué)家獲準(zhǔn)進(jìn)行一項臨床試驗，將源自 iPSC 的同種異體組織片移植到三名人類患者的患病心臟上。
51.iPSC 衍生細(xì)胞用于脊髓損傷
在動物模型中使用 iPSC 衍生的神經(jīng)祖細(xì)胞對脊髓損傷進(jìn)行的幾項臨床前研究為髓鞘再生和運動功能恢復(fù)提供了證據(jù)。2018 年 2 月，日本政府批準(zhǔn)岡野秀之教授在慶應(yīng)義塾大學(xué)開展一項涉及治療脊髓損傷患者的臨床試驗。
52.iPSC 衍生的血小板
2018 年 9 月，京都大學(xué)的一組科學(xué)家獲得批準(zhǔn)，開始使用從 iPSC 中提取的血小板對再生障礙性貧血患者進(jìn)行輸血試驗。希望 iPSC 衍生的血小板可以替代獻(xiàn)血的輸血。
53.iPSC 衍生的多巴胺能神經(jīng)元治療帕金森病
早在 2008 年，就證實 iPSC 衍生的多巴胺能神經(jīng)元改善了帕金森病大鼠模型的癥狀和多巴胺能功能。大約十年后，即 2018 年 10 月，多巴胺前體細(xì)胞由京都大學(xué) Jun Takahashi 研究小組生產(chǎn)的同種異體 iPSC 制成。京都大學(xué)醫(yī)院的醫(yī)生隨后將這些細(xì)胞移植到帕金森病患者體內(nèi)。共有七名患者參與其中。
54.iPSC 衍生的角膜細(xì)胞治療角膜緣干細(xì)胞缺乏癥
2019 年 7 月，大阪大學(xué)的科學(xué)家開始了一項針對角膜緣干細(xì)胞缺乏癥的臨床試驗，這是一種角膜干細(xì)胞丟失的情況?？茖W(xué)家們將一片 iPSC 衍生的角膜細(xì)胞移植到患者的角膜上。不到一個月，她的視力似乎有所改善。
未完待續(xù)
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