iPS細胞全稱為“誘導多能干細胞”，通俗而言，既擁有干細胞的強大自我復制與分化能力，又規(guī)避了傳統(tǒng)胚胎干細胞采集所涉及的倫理問題，同時，憑借脫離病毒載體的誘導科技，能夠徹底避免干細胞治療存在的致癌風險。
細胞療法是日本當前的優(yōu)勢科技領域之一，京都大學iPS細胞研究財團理事長山中伸彌教授于2012年憑借iPS細胞培育的成就，榮獲諾貝爾醫(yī)學/生理學獎。
我國對細胞治療科技非常重視，在《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》中，干細胞與再生醫(yī)學被明確列為“推進醫(yī)學科技進步”的重要內(nèi)容之一，在《中共中央關于制定國民經(jīng)濟和社會發(fā)展第十四個五年規(guī)劃和二〇三五年遠景目標的建議》中，生物技術被列為戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)。截至2020年12月底，我國已準予了48項細胞藥物臨床試驗項目，細胞產(chǎn)業(yè)與細胞科技逐漸進入了有序高速發(fā)展的良性循環(huán)。
日本企業(yè)進軍干細胞市場
自 2006 年發(fā)現(xiàn)誘導多能干細胞 (iPS 細胞) 技術以來，干細胞生物學和再生醫(yī)學取得了重大進展。新的病理機制已經(jīng)被識別和解釋，通過 iPS 細胞篩選確定的新藥物正在籌備中，并且第一批使用源自人類 iPS 細胞的細胞類型的臨床試驗已經(jīng)開始。iPS 細胞可用于探索疾病發(fā)生和發(fā)展的原因，創(chuàng)造新的藥物和治療方法，以及治療以前無法治愈的疾病。
京都大學iPS細胞研究所表示，已找到了符合條件的獻血人，首先將制造可適用于約20%日本人的iPS細胞。在采集到75個特殊類型的血液后，所制造的iPS細胞將可適用于80%的日本人。
現(xiàn)有的 iPS 細胞庫
加州再生醫(yī)學研究所 (CIRM)
再生醫(yī)學計劃 (RMP)
iPS 細胞研究與應用中心 (CiRA)
歐洲誘導多能干細胞銀行 (EBiPC)
韓國細胞生物學學會 (KSCB)
人類誘導多能干細胞倡議 (HipSci)
RIKEN --生物資源研究中心 (BRC)
臺灣人類疾病 iPSC 聯(lián)盟
WiCell
富士膠片
根據(jù)外媒報道，日本富士膠片最早將在2020財政年度申請許可，以開展基于成人組織干細胞的臨床試驗，以期成為日本首家將這種細胞應用至再生醫(yī)學領域的公司。
這款療法的核心是誘導多能干細胞，這些細胞因在再生醫(yī)學領域的應用前景而受到了廣泛的研究。當前許多公司正致力于圍繞這些細胞開展業(yè)務，就像藥物和醫(yī)療設備一樣。
富士膠片的這款療法涉及到使用干細胞，未來向病人注射這種細胞有望抑制免疫系統(tǒng)，并防止骨髓中的免疫細胞攻擊身體。
住友制藥會社
根據(jù)日本《朝日新聞社》報道，日本住友制藥會社建立了全球首個商業(yè)干細胞工廠，用于生產(chǎn)商業(yè)用途的誘導多能干細胞衍生細胞，并為臨床試驗專門生產(chǎn)細胞。
日本住友制藥會社是全球制藥前50強的制藥企業(yè)，計劃將再生醫(yī)學作為其未來的核心業(yè)務之一，期望到2030年將其在該領域的銷售額提高至18億美元。
目前，現(xiàn)有的干細胞生產(chǎn)中心如美國國立衛(wèi)生研究員再生醫(yī)學中心和WiCell干細胞庫為研究人員提供細胞，但日本住友制藥會社建立的干細胞工廠是首個為商業(yè)應用提供細胞的生產(chǎn)中心。
該中心的建設成本約為36億日元（約3.427億美元），占地面積超過3萬平方英尺，根據(jù)所生產(chǎn)的細胞類型被分為三個獨立區(qū)域。根據(jù)日本住友制藥會社相關負責人接受，該中心的每個區(qū)域每年生產(chǎn)的細胞能夠滿足成千上萬名患者的治療需求。
該中心將使用京都大學干細胞研究與應用中心（CiRA）以及其他研究機構(gòu)開發(fā)的干細胞進行擴增和轉(zhuǎn)化，例如將干細胞轉(zhuǎn)化成視網(wǎng)膜細胞和其他細胞。
目前，日本住友制藥會社正在與Riken研究所、CiRA以及慶應義塾大學等機構(gòu)合作，開發(fā)基于iPS細胞的產(chǎn)品，用于治療年齡相關性黃斑變性、視網(wǎng)膜色素變性、其他眼部疾病以及帕金森、脊髓損傷等。
山中伸彌的諾貝爾生理學醫(yī)學獎
2012年秋，日本科學家京都大學山中伸彌教授因iPS細胞方面的系統(tǒng)工作獲得諾貝爾生理學醫(yī)學獎。2013年4月，安倍晉三首相發(fā)表《成長戰(zhàn)略演講》，表示接下來的十年將會劃撥1100億日元經(jīng)費預算來支持以iPS細胞為首的再生醫(yī)療研究。
圖/安倍晉三在神戶參觀iPS細胞研究所
日本iPSC/ESC干細胞研究機構(gòu)分布情況
曾有再生醫(yī)療領域的專家提出異議：“當前國家政策固執(zhí)地堅持iPS細胞研究，到底是為了誰做醫(yī)療”。質(zhì)疑iPS細胞產(chǎn)業(yè)化的成本問題，“iPS細胞關注的疑難雜癥多是患者相對較少、市場相對較小的領域。
這種投入大量人力物力的個人定制性醫(yī)療，是否會形成醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)尚是未知數(shù)。”但不久之后，由美國奧巴馬政府發(fā)起，中國隨即跟進的個性化醫(yī)療、精準醫(yī)療浪潮迅速擴展到全球。目前免疫細胞療法、基因療法等個性化醫(yī)療突飛猛進，逐步成為治病救人的常規(guī)醫(yī)療手段。
另一個被質(zhì)疑的焦點是安全問題。2012年8月，日本國家再生醫(yī)學研究項目事后評估報告發(fā)布。審議過程中，研究小組提交的材料中明確顯示iPS細胞有著相當高的基因突變概率。
而基因變異是可能導致細胞癌變的重要風險和表現(xiàn)之一。雖然當時部分委員提出有必要追加驗證，但后來委員會并沒有就此議題再進行討論。后期通過制備方法改良等技術手段，iPS細胞癌變風險得以降低，并逐步走進臨床。
雖然京都大學iPS細胞研究所所長山中伸彌教授持有iPS細胞發(fā)明的基本專利，但是從血液中制取iPS細胞的重要技術之一的專利則由一家美國公司先行獲得，這項專利就是后來被富士膠片(FujiFilm)收歸旗下的Cellular Dynamics International(CDI)公司所持。2016年富士膠片將該技術在日本的專利權(quán)也納入囊中。
高品質(zhì)細胞的高效制備是iPS細胞產(chǎn)業(yè)應用的關鍵所在。如果所有應用者都首先要向富士膠片支付奇高的巨額專利授權(quán)費，那么必然對iPS細胞產(chǎn)業(yè)孵化造成不可承受之重。鑒于此，山中教授希望壓縮富士膠片的授權(quán)費。富士膠片副總裁戶田雄三是行業(yè)組織再生醫(yī)療創(chuàng)新論壇的理事長，換句話說他也是日本再生醫(yī)療產(chǎn)業(yè)的最高權(quán)威。
再生醫(yī)療關聯(lián)技術涉及領域廣泛，試劑、細胞培養(yǎng)和分離裝置、生成工藝等等，想在短時間內(nèi)實現(xiàn)起來也不那么簡單。富士膠片力爭成為再生醫(yī)療的綜合巨艦，狂砸3000億日元間接投資或者直接并購了11家上下游企業(yè)，試圖打造一個閉環(huán)生態(tài)鏈。雖然目前已經(jīng)獲取了細胞以及培養(yǎng)基等產(chǎn)品技術，但仍然有一些欠缺，其中之一是細胞移植、注射等必需設備的生成技術。
通過國家科研經(jīng)費支持研究開發(fā)儀器設備，然后再自籌資金產(chǎn)業(yè)化是目前常見產(chǎn)業(yè)化模式。川崎重工也以此模式開發(fā)了一款iPS細胞等自動培養(yǎng)設備。但在產(chǎn)業(yè)化上市之前，需要先匯總使用該設備的關聯(lián)企業(yè)臨床研究計劃，遞交醫(yī)藥品和醫(yī)療器械綜合機構(gòu)(PMDA)獲得審批。川崎重工項目部部長八田道廣博士談到，目前日本國內(nèi)缺乏這樣的合作伙伴，很多試用機構(gòu)都表示可以明顯降低生成成本，但是當前規(guī)模對該需求還不明顯。為了能夠在漸漸開啟的美國市場上積累些業(yè)績，八田道廣博士長期往返奔波于美日之間。
2006年，日本科學家山中伸彌將四個轉(zhuǎn)錄因子引入特化的成體細胞（比如患者的皮膚細胞），再將其重編程為誘導多能干細胞（iPSC）。這些細胞在實驗室中表現(xiàn)出與胚胎干細胞相當?shù)哪芰?，又避開了胚胎干細胞的倫理問題，在疾病模擬、藥物篩選和細胞治療中有著巨大的應用前景，被人們視為細胞療法的新希望。
2007年，山中伸彌所在的研究團隊通過對小鼠的實驗，發(fā)現(xiàn)誘導人體表皮細胞使之具有胚胎干細胞活動特征的方法。此方法誘導出的干細胞可轉(zhuǎn)變?yōu)樾呐K和神經(jīng)細胞，為研究治療多種心血管絕癥提供了巨大助力。這一研究成果在全世界被廣泛應用，因為其免除了使用人體胚胎提取干細胞的倫理道德制約，同時，這一技術也使單個細胞實現(xiàn)返老還童成為了可能。當年該研究成果發(fā)表在權(quán)威期刊《Cell》上，在生命科學領域開創(chuàng)了一個新的研究領域。
2008年，山中伸彌進一步在原有的基礎上改造iPS技術，首次脫離病毒載體誘導iPS細胞，消除了iPS致癌的隱患。
2012年，因?qū)Α绑w細胞重編程技術”的研究，時任京都大學教授的山中伸彌獲得當年的諾貝爾生理/醫(yī)學獎。
2013年8月，位于日本神戶市的日本理化學研究所與尖端醫(yī)療中心醫(yī)院宣布，將從8月1日起啟動使用人工誘導多功能干細胞(iPS細胞)再生眼部頑癥患者視網(wǎng)膜的臨床研究。
2014年9月15日 首例iPS細胞眼部疾病手術實施，全球首例將誘導多能干細胞（iPS細胞）制成的視網(wǎng)膜細胞移植入人體內(nèi)的手術在完成一夜以后，其負責手術的尖端醫(yī)療中心醫(yī)院（位于神戶市）眼科總部長栗本康夫（53歲）在術后說明情況時稱：“沒有發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥，非常順利。今早檢查時，患者說'視野變明亮’了。
2015年12月，京都大學iPS細胞研究所和武田制藥啟動iPS細胞應用研究聯(lián)合項目，這項“ips細胞應用Takeda-CiRA聯(lián)合項目（T-CiRA）”將針對6個核心方向探索干細胞在治療領域的臨床應用，包括癌癥、心力衰竭、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病和難治性肌肉疾病。
2016年4月，利用實驗鼠的iPS細胞再生出完整的皮膚系統(tǒng)。這可能將有助于開發(fā)出治療燒傷、嚴重皮膚病、重度脫發(fā)等的新方法。
2016年9月，日本宣布將進行世界首例他人iPS細胞移植手術。本次手術中，專家會使用他人的iPS細胞（誘導性多能干細胞）制作視網(wǎng)膜細胞，并將制成的細胞移植給一位患有嚴重眼病的患者。
2016年10月10日，全球首例利用iPS細胞治猴子心臟病見效果，日本研究人員利用猴子皮膚細胞產(chǎn)生的干細胞讓5只患病的獼猴受損的心臟再生。
2016年10月,由九州大學和京都大學等組成的研究團隊，利用10周齡老鼠尾巴所培育的iPS細胞，來培育卵子及精子的“原始生殖細胞”,首次利用老鼠iPS細胞培養(yǎng)出卵子。
2016年10月，結(jié)合京都大學的iPS細胞研究所 “再生醫(yī)療用iPS細胞存儲項目”的進展，日本宣布到2022年計劃儲備適合于8成以上日本人的iPS細胞，并重點研究利用儲備的iPS細胞實現(xiàn)“他體移植” 。
2017年1月10日，日本理化學研究所多細胞系統(tǒng)形成研究中心(位于神戶市)的研究小組在美國科學雜志網(wǎng)絡版上發(fā)表一項研究成果，確認iPS視細胞能讓眼睛恢復感光。
2017年2月6日，《PNAS》期刊在線發(fā)表文章，證實誘導性多能干細胞不會增加基因突變。
2017年2月，利用誘導性多能干細胞治療黃斑變性眼疾的臨床試驗獲得日本衛(wèi)生部門的批準。研究團隊使用的誘導性多能干細胞來源于捐贈的細胞，經(jīng)過重編程和再分化獲得視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）細胞，用于疾病治療。
2018年7月，據(jù)《朝日新聞》統(tǒng)計，目前在日本大力支持發(fā)展的iPS細胞相關再生醫(yī)療領域，包括大型制藥企業(yè)在內(nèi)的至少8家公司共計12種類療法正在緊張研發(fā)中。其中最快的一個療法有望在2020年即可上市。
2018年11月16日,京都大學iPS細胞研究所(CiRA)與國立研究開發(fā)法人日本醫(yī)療研究開發(fā)機構(gòu)(AMED)發(fā)布新聞稱，成功將人源iPS細胞(人工誘導多功能干細胞)改造成具有更強抗癌效果的細胞毒性T細胞，有望開發(fā)用于下一代細胞免疫療法。
2018年11月2日《Stem Cell Reports》發(fā)表了京都大學的研究成果，該研究團隊利用iPS細胞構(gòu)建的進行性骨化性纖維發(fā)育不良疾病模型，成功高通量篩選出兩個候選藥物，該兩個候選藥物分別曾作為癌癥和阿爾茨海默氏癥的候選藥物，和雷帕霉素一樣都可以抑制骨的形成，但是采用了不同的作用機制，所以本研究也有助于探明該病的發(fā)病機理。
2018年11月9日，京都大學宣布開展利用誘導性多功能干細胞干預帕金森癥的新型實驗性療法，是全球首個嘗試使用iPS細胞干預帕金森的案例。
2019年5月，《Nature》發(fā)布了東京大學醫(yī)科學研究所干細胞生物學系與斯坦福大學及理化學研究所的研究成果，世界上首次在維持造血干細胞未分化特性的前提下持續(xù)增殖培養(yǎng)一個月以上，不僅可以使得從一個供體分離的干細胞擴大培養(yǎng)后用于多名患者，而且培養(yǎng)成本和周期都可以大大縮減，從而降低患者的治療成本和減少等候時間。
2019年9月，日本東京醫(yī)科齒科大學宣布成功利用人iPS細胞同時培育出了肝臟、膽管和胰臟3種迷你器官。(研究人員稱，此前利用iPS細胞培育特定的細胞和器官都是單獨培育的，不能再現(xiàn)與相鄰多個器官間的關聯(lián)性，因此培育出的特定器官可能不能充分發(fā)揮其功能，或者存在缺乏持久性等缺陷。此次他們成功研發(fā)了多器官系統(tǒng)再生技術，作為解析人體內(nèi)復雜器官形成發(fā)育的有效方法，將有助于人體生物學研究的發(fā)展，也將有助于開發(fā)更加高效的再生醫(yī)療技術。)
2020年3月，據(jù)《日本經(jīng)濟新聞》報道，日本京都大學iPS細胞研究所與熊本大學合作，成功制作出可以給任何人輸血的血小板。研究人員把基因編輯技術和iPS細胞相結(jié)合起來實現(xiàn)了此次研究。通過小白鼠實驗，研究團隊確認了輸血后血小板可以起到作用，這一研究有望用于治療即使輸入了血小板也無法產(chǎn)生作用的“血小板輸入無效癥”。
2020年7月，日本順天堂大學研究生院的研究人員利用比原來更加安全的方法，成功培養(yǎng)了能抑制宮頸癌繁殖的iPS細胞源人乳頭瘤病毒（HPV）抗原特異性殺傷T細胞。與源自外周血的殺傷T細胞相比，該iPS細胞源殺傷T細胞能在人體內(nèi)強力抑制宮頸癌繁殖，研究團隊利用小鼠確認到可以延長生存期。這項成果能實現(xiàn)抑制宮頸癌繁殖的iPS細胞源T細胞的穩(wěn)定供應，有望為采用免疫細胞的新治療方法的開發(fā)鋪平道路。
2020年8月，京都大學iPS細胞研究所的研究人員驗證了利用人工多能干細胞（iPS細胞）源間充質(zhì)干細胞（iMSC）制備的生物3D神經(jīng)導管對末梢神經(jīng)再生的有效性和機制。
2020年10月，日本研究人員實施了一臺移植免疫細胞治療癌癥的手術，用于移植的免疫細胞由誘導多能干細胞（iPS細胞）培養(yǎng)而來。這是日本首次嘗試利用iPS細胞治療癌癥。手術采用注射形式，向患者癌組織附近血管一次注射約5000萬個NKT細胞。首次注射后患者情況良好，患者還將接受兩次注射。NKT細胞是一種可對癌細胞發(fā)動高效攻擊的免疫細胞，但人體內(nèi)僅有少量這種細胞。研究人員從健康人的血液中采集NKT細胞并培育出iPS細胞，再使iPS細胞分化增殖出大量NKT細胞后注入患者體內(nèi)。研究小組計劃2022年3月前對4至18名接受標準治療后病情復發(fā)的頭頸部惡性腫瘤患者進行同樣的免疫細胞移植手術，以確認這種療法的安全性和有效性。
2020年10月，日本京都大學醫(yī)療創(chuàng)新企業(yè)Rebirthel和日本藤田醫(yī)科大學宣布，將共同開發(fā)利用誘導性多能干細胞（iPS細胞）技術治療新冠病毒感染。該療法是誘導iPS細胞分化為NKT細胞(Natural killer T cell)，以攻擊感染了新冠病毒的細胞，最終預防患者病情加重，力爭2~3年內(nèi)實現(xiàn)臨床試驗。這是世界上首次提出利用干細胞治療新冠病毒。
……
聯(lián)系客服
