間充質(zhì)干細胞（mesenchymal stemcells，MSCs）廣泛存在于多種組織和器官中，是一種具有自我更新和多種分化潛能的前體細胞。借助再生醫(yī)學技術(shù)，使受損的組織器官獲得再生，或在體外復制出所需要的組織或器官進行替代治療，已成為生物學和醫(yī)學關(guān)注的焦點。組織再生主要有2種治療策略：
（1）無細胞性治療，應(yīng)用生物活性支架或細胞因子， 募集自體的干細胞并且調(diào)控干細胞功能從而促進受損組織修復再生；
（2）以細胞為基礎(chǔ)的治療，聯(lián)合應(yīng)用足夠數(shù)量的外源性干細胞、生物活性支架和 細胞因子，以達到組織的修復與再生。最初認為MSCs能夠聚集到損傷組織處，通過自我更新，定向分化替代受損的細胞；然而最近的研究表明在損傷處MSCs分化較低且并不穩(wěn)定，同時移植的MSCs 大部分發(fā)生了凋亡，并未直接參與組織再生。有證據(jù)表明MSCs的旁分泌作用可能是其在組織再生中的重要機制。
間充質(zhì)干細胞（MSCs）具有良好的自我更新和多向分化能力，是組織再生重要的種子細胞。外泌體是一類由真核細胞分泌的細胞外微囊泡，介導細胞之間的信息交流。MSCs外泌體具有與MSCs相似的生物學性能，但較MSCs免疫原性低，安全高效，為組織再生的無細胞治療提供了新策略。
1 間充質(zhì)干細胞來源的外泌體
外泌體是一種納米尺寸、由膜包被的囊泡，里面含有特異的生物分子，體內(nèi)幾乎所有的細胞類型均可分泌此類膜泡，主要作為細胞活動的重要媒介。這些分子包括蛋白質(zhì)和microRNAs，可傳遞到鄰近細胞并調(diào)節(jié)細胞功能。外泌體是一類多功能的納米顆粒，具有穩(wěn)定、耐受和可傳遞物質(zhì)等特性，使其在傳遞信號方面起重要作用。外泌體作為細胞外的運載車將遺傳物質(zhì)和蛋白質(zhì)等作為信號在細胞間傳遞，最終為許多細胞過程，包括炎癥、血管新生、程序性細胞死亡（凋亡）和瘢痕形成提供的調(diào)節(jié)功能。研究表明，培養(yǎng)的細胞分泌的外泌體可以作為治療劑來定向，或在某些情況下，重新定向的細胞活性。它們的尺寸很小，使其便于穿過細胞膜，其在細胞間的天然細胞語言溝通的能力使得它們成為一類令人興奮和新的治療劑。
外泌體所包含的RNA（包括編碼mRNA、miR- NA、tRNA）被認為是調(diào)節(jié)受體細胞活動的主要物質(zhì)。其中miRNA是細胞間交流的主要調(diào)節(jié)物質(zhì)，能夠通過自身的降解和再表達來調(diào)節(jié)受體細胞的基因表達。細胞中RNA的表達譜特征不具有供體和組織特異性，然而外泌體中所含的RNA卻較大程度地受細胞類型和分化狀態(tài)的影響，不同組織來源的MSC-Exo具有不同的性能；MSC-Exo中的RNA或者蛋白能夠發(fā)揮細胞歸巢作用并調(diào)節(jié)細胞的增殖與分化，可以限制損傷、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)以及促進細胞損傷后的自我修復和組織再生。
2 間充質(zhì)干細胞外泌體在不同組織再生中的應(yīng)用
2.1 神經(jīng)系統(tǒng)再生
間充質(zhì)干細胞外泌體對于神經(jīng)系統(tǒng)疾病和神經(jīng)變性疾病顯示出治療優(yōu)勢。魏俊吉等用P12細胞建立谷氨酸神經(jīng)細胞損傷模型，用脂肪間充質(zhì)干細胞外泌體處理損傷細胞，結(jié)果顯示外泌體中含有大量的對大腦損傷有一定保護作用的細胞因子，如胰島素生長因子和肝細胞生長因子，能夠提高損傷細胞的存活率，其作用機制可能是外泌體通過PI3K-Akt通路實現(xiàn)對神經(jīng)損傷的保護作用。
間充質(zhì)干細胞外泌體對于神經(jīng)系統(tǒng)疾病和神經(jīng)變性疾病顯示出治療優(yōu)勢。魏俊吉等用P12細胞建立谷氨酸神經(jīng)細胞損傷模型，用脂肪間充質(zhì)干細胞外泌體處理損傷細胞，結(jié)果顯示外泌體中含有大量的對大腦損傷有一定保護作用的細胞因子，如胰島素生長因子和肝細胞生長因子，能夠提高損傷細胞的存活率，其作用機制可能是外泌體通過PI3KAkt通路實現(xiàn)對神經(jīng)損傷的保護作用。
阿爾茲海默病一種神經(jīng)退行性病變，其特征性表現(xiàn)是β-淀粉肽在腦中沉積，腦啡肽酶是腦中最重要的β-淀粉肽降解酶。脂肪間充質(zhì)干細胞來源的外泌體能夠攜帶高水平的腦啡肽酶，與高表達β-淀粉肽的成神經(jīng)細胞瘤細胞共培養(yǎng)時，能夠降低細胞內(nèi)、外的β-淀粉肽，這提示了脂肪間充質(zhì)干細胞來源的外泌體可能有效治療阿爾茲海默病。
另有研究表明，脫落乳牙干細胞來源的外泌體能夠抑制6-羥基多巴胺誘導的多巴胺能神經(jīng)元凋亡，提示以外泌體為基礎(chǔ)的治療方式可能成為帕金森病一種新的選擇。
2.2 心血管再生
外泌體已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于組織修復以及缺血性疾病等的治療研究，成為了醫(yī)學領(lǐng)域的新熱點。近期，干細胞雜志（STEM CELL）最新發(fā)表的綜述描述了干細胞外泌體對于心臟的修復以及保護的作用，圍繞干細胞外泌體的功能以及臨床應(yīng)用研究，展示了干細胞外泌體治療心臟相關(guān)疾病的潛力。
成年人的心臟再生能力非常有限，以往因為心肌損傷，尤其是急性心肌梗塞引發(fā)的心肌損傷會導致患者繼發(fā)心力衰竭。干細胞移植治療一直以來都被認為是修復心臟功能的前景廣闊的方法。
研究表明干細胞治療主要是通過注射干細胞進入人體內(nèi)發(fā)揮旁分泌因子作用而產(chǎn)生治療效果。這些旁分泌因子包括了經(jīng)典分泌蛋白（生長因子和細胞因子），并通過脂質(zhì)雙層膜包圍分泌囊泡。臨床前模型的數(shù)據(jù)說明了“以外泌體為中心的觀點將會推動干細胞修復心臟功能的研究”
研究表明，間充質(zhì)干細胞的作用主要歸因于其分泌大量營養(yǎng)因子的能力，這些營養(yǎng)因子可以促進血管生成，抑制細胞凋亡，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。越來越多的證據(jù)顯示，間充質(zhì)干細胞衍生的胞外囊泡含有脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、代謝物和RNA，在這種旁分泌機制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在心臟供血不足的病理環(huán)境中被封裝的miRNAs已被確認為是血管生成的重要正向調(diào)節(jié)因子，從而為心血管疾病的治療開辟了一條新的途徑。
此外，在再生醫(yī)學中，間充質(zhì)干細胞分泌的外泌體可刺激受體細胞增殖，抑制細胞凋亡。因此，它們的促血管生成作用與維持內(nèi)皮細胞生存和增殖的能力有關(guān)。
2.3 腎臟損傷修復
急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是住院患者的常見并發(fā)癥，其特征是腎功能迅速惡化。據(jù)估計，約有8%~16%的AKI患者會發(fā)展為慢性腎病，有很高的死亡風險，同時大多數(shù)情況下無法完全康復。
近日，最新研究發(fā)現(xiàn)尿源的包括外泌體在內(nèi)的細胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）中含有一種對腎臟組織再生至關(guān)重要的單次跨膜蛋白Klotho，是腎臟損傷修復的潛在因子。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在Molecular Therapy期刊上。Klotho最初被鑒定為抗衰老基因，在腎臟中高表達。該蛋白的細胞外結(jié)構(gòu)域裂解后，釋放到循環(huán)中并作為可溶性因子，在組織再生中發(fā)揮腎保護作用。這項新的研究從正常尿液中分離出腎源性EVs（uEVs），并探究了其在甘油注射引起的急性損傷小鼠模型中的治療作用。結(jié)果顯示，uEVs加速了腎臟功能的恢復，刺激了腎小管細胞的增殖，減少了炎癥和損傷標志物的表達，并恢復了內(nèi)源性Klotho損失。靜脈注射時，標記的uEVs位于受損的腎臟內(nèi)并轉(zhuǎn)移其microRNA成分。此外，Klotho缺失小鼠的uEVs則不具有野生型小鼠uEVs的腎臟保護作用。當研究人員用重組Klotho重新加入到Klotho陰性鼠uEVs時，這種情況得以恢復。
該研究揭示了EVs作為急性腎損傷治療策略的潛在功能，同時揭示了EVs中腎臟保護因子Klotho的存在及其重要作用。
2.4 肝臟損傷修復
多種因素（病毒性肝炎、藥物、酒精、代謝類疾病等）可以導致肝臟損傷，MSC-Exo已經(jīng)作為肝臟損傷修復的一種治療選擇。有學者用四氯化碳誘導小鼠肝臟纖維化后，通過肝臟內(nèi)直接注射人臍帶間充質(zhì)干細胞外泌體，發(fā)現(xiàn)能夠降低肝細胞轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β1的表達、通過阻斷Smad2信號通路磷酸化，逆轉(zhuǎn)肝細胞表皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，最終減少膠原沉積，促進肝臟損傷修復。
此外，HERRERA等證明干細胞來源的微囊泡可以促進肝臟細胞增殖，并且在小鼠肝臟切除后能夠促進肝臟組織再生。在四氯化碳誘導小鼠肝損傷的動物模型中，應(yīng)用MSC-Exo可以促進損傷后的 肝臟再生；在相應(yīng)的體外研究中，發(fā)現(xiàn)MSC-Exo能夠 恢復因過氧化氫和對乙酰氨基酚導致細胞活性的損傷。在肝臟缺血再灌注模型中，靜脈注射MSC-Exo能夠抑制受損區(qū)炎癥細胞浸潤、減少炎性細胞因子釋放、減輕氧化應(yīng)激，最終達到降低肝細胞凋亡、壞死和減輕肝臟損傷的效果；同時，MSC-Exo能夠促進肝臟細胞損傷后增殖。谷胱甘肽過氧化物酶和超氧化物酶是主要的內(nèi)源性抗氧化劑，MSC-Exo中含有大量的谷胱甘肽過氧化物酶，能夠抑制過氧化氫和四氯化碳所引起的肝細胞的氧化應(yīng)激和凋亡，其中的機制可能是ERK1/2、Bcl-2上調(diào)和IKK8/NF- B/casp-9/-3通路下調(diào)。
2.5 對關(guān)節(jié)軟骨修復作用
骨關(guān)節(jié)炎（OA）是關(guān)節(jié)軟骨退變引起的一種全身的、慢性關(guān)節(jié)疾病，是造成成人殘疾的主要原因，其特點是關(guān)節(jié)軟骨退變引起軟骨破壞、關(guān)節(jié)間隙變窄、軟骨下硬化。
關(guān)節(jié)軟骨損傷是OA的基本病理過程，促進軟骨修復、恢復軟骨完整性對緩解或逆轉(zhuǎn)OA極其重要。關(guān)節(jié)軟骨沒有血供，由于缺乏足夠的營養(yǎng)物質(zhì)，軟骨再生的能力較弱，在其損傷后很難自愈；而且軟骨細胞是成人關(guān)節(jié)軟骨中唯一的細胞類型，是終末分化細胞，細胞增殖能力有限，而且隨著年齡的增長，這種能力會逐漸減弱。
近年來，在OA的研究和再生醫(yī)學方面，干細胞治療取得了迅速的進展。胚胎干細胞（ESCs）和誘導多能干細胞（iPSCs）可以分化為軟骨細胞。然而，ESCs或iPSCs的臨床應(yīng)用引起了人們對轉(zhuǎn)基因序列的致瘤性、低效性等問題的關(guān)注。
相比之下，間充質(zhì)干細胞（MSCs）可以從骨髓和脂肪組織在內(nèi)的各種成人組織中分離出來，為疾病的治療提供豐富的干細胞。MSCs除了能分化成軟骨細胞外，還能通過其旁分泌作用發(fā)揮免疫抑制和抗炎的作用。近年來有新的證據(jù)表明其旁分泌作用是由外泌體介導的。
外泌體促進關(guān)節(jié)軟骨的破壞外泌體包含大量的蛋白質(zhì)、mRNA、miRNA和一些小的非編碼RNA。通過細胞間的交流，外泌體可以調(diào)節(jié)受體細胞的基因表達，改變受體細胞的功能，從而改變疾病的病理或生理過程。Domenis等研究了終末期OA患者人外周血單核細胞分化為巨噬細胞的免疫調(diào)節(jié)特性。發(fā)現(xiàn)外泌體治療后，巨噬細胞產(chǎn)生一系列促炎因子和趨化因子，包括MMP12、MMP7、IL-1β、CCL8、CCL15、CCL20和CXCL1，它們引起關(guān)節(jié)的炎癥和軟骨的退化。Kolhe等用OA患者滑膜液來源的外泌體處理關(guān)節(jié)軟骨細胞，發(fā)現(xiàn)細胞的存活率和合成代謝基因（COL2A1，ACAN）的表達顯著降低，同時分解代謝基因和炎性基因（IL-6，TNF-α）表達增高。結(jié)果表明，外泌體可以通過調(diào)節(jié)基因表達來加速關(guān)節(jié)軟骨的破壞。
外泌體促進關(guān)節(jié)軟骨的再生炎癥在OA的發(fā)病機制中起著至關(guān)重要的作用，存在于OA中的細胞因子，如IL-1a或TNF-a，通過抑制干細胞的分化從而抑制軟骨的形成。MSCs來源的外泌體可以抑制促炎性細胞因子TNF-a和IL-1b的分泌，也可以增加抗炎性細胞因子的分泌，從而促進關(guān)節(jié)軟骨的形成。因此，骨髓MSCs來源的外泌體可以抑制OA的關(guān)節(jié)炎癥。有報道從人胚胎骨髓間充質(zhì)干細胞中提取的外泌體，在大鼠關(guān)節(jié)軟骨缺損模型中促進軟骨再生。該模型顯示，在大鼠受損關(guān)節(jié)內(nèi)注射外泌體，12周后軟骨和軟骨下骨完全恢復。相比之下，對照組受損關(guān)節(jié)注射磷酸鹽緩沖鹽水，缺損處僅有纖維組織修復。
外泌體相關(guān)的miRNAs也參與了OA中軟骨的再生和退化。例如，在小鼠模型中，外泌體中的miR-9和miR-98參與軟骨下骨的硬化。同時，miR-140和miR-455是軟骨細胞的重要調(diào)節(jié)因子之一，在軟骨細胞中具有很高的表達，與軟骨細胞分化有關(guān)。miR-125和miR-449a是間充質(zhì)干細胞軟骨分化的負調(diào)控因子，而miR-23b對這一過程表現(xiàn)出正調(diào)節(jié)現(xiàn)象。miR-320直接作用于MMP-13，產(chǎn)生IL-1b誘導分解代謝效應(yīng)，加速軟骨的破壞。在OA軟骨中miR-140和miR-320均顯著減少。與此相反，miR-455在衰老過程中的過度表達加劇了OA的進展。MiR-181b在軟骨分化中顯著下調(diào)，在OA軟骨中過度表達。因此，外泌體中富含不同類型的RNA，通過各種途徑參與軟骨的再生。
2.6 口腔組織再生
牙髓感染或壞死的傳統(tǒng)治療方法（根管治療、根尖屏障術(shù)等）以生物材料替代有活力的牙髓，而牙髓血管再生治療僅能在根管內(nèi)形成牙骨質(zhì)樣、骨樣組織和牙髓樣、牙周膜樣結(jié)締組織，未能實現(xiàn)真正意義上的牙髓再生。依據(jù)組織工程三要素，要真正實現(xiàn)具有生理性功能的牙髓再生，干細胞及支架材料的選擇以及局部微環(huán)境的誘導（細胞因子的選擇）是亟待解決的問題，而外泌體含有豐富的生物活性因子，能夠替代單一的細胞因子，在牙髓再生中發(fā)揮重要的作用。用常規(guī)培養(yǎng)基及成牙本質(zhì)條件培養(yǎng)基分別培養(yǎng)牙髓干細胞（dental pulp stem cells，DPSCs）4周，提取上清中外泌體，實驗分為常規(guī)培養(yǎng)DPSCs分泌的外泌體組（DPSC-Exo組）和成牙本質(zhì)誘導后DPSCs分泌的外泌體組（DPSC-OD-Exo組），將DPSCs與提取的外泌體接種在Ⅰ型膠原膜上形成復合物，將復合物置于長約3~4 mm的牙根片段內(nèi)，植入裸鼠背部皮下。
2周后免疫組化染色顯示，在牙根內(nèi)表面與軟組織接觸處，2組均高表達基質(zhì)礦化和細胞成牙本質(zhì)向分化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子DMP1和DPP，其中DPSC-OD-Exo組蛋白的表達量更多。此外，免疫熒光染色顯示在再生的牙髓樣組織中，DPSC-Exo及DPSC-OD-Exo均使多種蛋白（促血管生成因子PDGF和轉(zhuǎn)錄因子Runx2）的表達水平提高。體外研究也發(fā)現(xiàn)外泌體可能激活P38促分裂原活化蛋白激酶（P38 mitogen activated protein kinase，MAPK）通路，促進DPSCs以及骨髓MSCs的成牙本質(zhì)向分化。以上研究提示外泌體可能作為一種生物工具應(yīng)用到牙髓再生中，為牙髓壞死或牙髓炎提供新的治療策略。
MSCs-exo 促進成纖維細胞增殖
在皮膚損傷后第 3 天后，成纖維細胞開始增殖產(chǎn)生細胞外基質(zhì)（包括纖連蛋白，I 型和III 型膠原蛋白等）。同時，上皮細胞開始增殖并向受傷區(qū)域邊緣遷移，加速傷口閉合，減少皮膚感染。因此，細胞增殖和皮膚再上皮化對皮膚再生至關(guān)重要。
MSC-exo促進皮膚損傷修復
研究表明，來自不同來源間充質(zhì)干細胞的外泌體都可以促進皮膚細胞增殖，并加速上皮再生。臍帶間充質(zhì)干細胞外泌體（UCMSC-exo） 可以通過上調(diào)N-cadherin，cyclin-1，PCNA，I 型膠原和 III 型膠原的基因表達，促進成纖維細胞增殖和膠原合成。體內(nèi)實驗也證明，脂肪間充質(zhì)干細胞（ ADSC-exo）可以歸巢到皮膚切口部位并顯著促進皮膚傷口愈合。
MSCs-exo 促進血管新生
血管再生是MSC-exo促進皮膚損傷修復的主要機制之一。血管再生（包括動脈、靜脈以及毛細血管的再生），主要是通過促進平滑肌細胞和血管內(nèi)皮細胞的增殖和遷移來修復損傷的血管完成的。
MSC-exo促進血管新生
MSC-exo富含多種與血管生成相關(guān)的蛋白和RNA（ 包括 mRNA和miRNA），這些 MSC-exo可誘導許多營養(yǎng)因子的表達。Deregibus等人報道，內(nèi)皮祖細胞衍生的微囊泡，通過與 PI3K / AKT 和 eNOS信號通路相關(guān)的mRNA 的水平轉(zhuǎn)移來促進血管生成。
MSCs-exo抑制瘢痕形成
嚴重的創(chuàng)傷和大面積燒傷通常會導致瘢痕形成。瘢痕形成不僅影響美觀而且也妨礙皮膚功能。研究表明，MSC-exo能抑制瘢痕形成。UCMSC-exo在傷口愈合早期階段能促進 I型和 III 型膠原的產(chǎn)生，加速傷口愈合。然而，在后期階段，則可抑制膠原蛋白的表達，減少瘢痕的形成。
MSC-exo抑制瘢痕形成
MSCs-exo對受損皮膚的免疫調(diào)節(jié)機制
炎癥是機體對有害刺激作出的自我防御反應(yīng)，從而恢復機體的穩(wěn)態(tài)。在皮膚損傷24-36小時后，嗜中性粒細胞最初被募集到損傷部位。隨后，嗜中性粒細胞通過吞噬作用消除外來顆粒，病原體或受損組織和細胞。在皮膚損傷48-72小時后，巨噬細胞被吸引到傷口部位，并繼續(xù)發(fā)揮吞噬作用。因此，炎癥反應(yīng)是皮膚再生過程的重要步驟。
MSC-exo能促進受體巨噬細胞向抗炎M2表型的轉(zhuǎn)換。傷口組織中的B 細胞和T細胞在傷口愈合中起關(guān)鍵作用。活化的Treg細胞可通過減少IFN-γ的產(chǎn)生，促炎性M1表型巨噬細胞的積聚，從而促進傷口愈合。MSC-exo可以促進B細胞的活化，分化和增殖，抑制T細胞增殖；MSC-exo可將活化的T細胞轉(zhuǎn)化為Treg細胞，從而發(fā)揮免疫抑制作用。
MSC-exo對受損皮膚的免疫調(diào)控
MSC-exo對受損皮膚的免疫調(diào)控
總體而言，MSC-exo可抑制炎癥反應(yīng)，但具體分子機制尚不清楚。炎癥因子的調(diào)節(jié)在組織再生中起重要作用；而細胞因子的過量產(chǎn)生可能導致組織損傷。
外泌體修復皮膚損傷的臨床展望
隨著不斷的臨床摸索，擁有各種生物學功效的干細胞衍生品的應(yīng)用價值，從被認識逐漸再到被認可。目前干細胞衍生品在燒傷燙傷，難愈合性潰瘍及術(shù)后創(chuàng)傷修復領(lǐng)域的潛在應(yīng)用價值比較大。通過了解MSC-exo在皮膚損傷修復機制，可以預見：MSC-Exo在皮膚損傷修復方面（包括燒傷燙傷、糖尿病足、系統(tǒng)性硬皮癥）有著很大的前景。
2018年4月，F(xiàn)DA批準了Aegle公司的首個細胞外囊泡新藥（IND）申請，以開始用于燒傷患者的臨床試驗。該公司通過分離純化MSCs分泌的細胞外囊泡，用以治療嚴重的皮膚病，包括燒傷和大皰性表皮松解癥。
2.8 其他組織再生
MSC-Exo能夠呈劑量依賴性地促進成纖維細胞遷移、增殖和膠原合成。在小鼠皮膚切口模型中，靜脈注射外泌體后，外泌體可以被募集到軟組織創(chuàng)傷區(qū)，通過改變成纖維細胞的性能，在創(chuàng)口愈合的早期促進Ⅰ、Ⅲ型膠原形成，晚期則抑制膠原表達從而抑制疤痕形成，最終促進皮膚創(chuàng)口愈合。
3 間充質(zhì)干細胞外泌體在組織再生中的應(yīng)用前景
在再生醫(yī)學治療中，外泌體可以避免干細胞治療的一些缺陷（免疫排斥、倫理問題等），并且外泌體具有高穩(wěn)定性、易于儲存、無需增殖、便于定量使用以及向損傷處募集等優(yōu)勢；外泌體因其包含多種蛋白和RNA，與某種單一的細胞因子比較具有較高的安全性和更大的組織再生潛能。因此，MSC-Exo在組織再生中具有極大優(yōu)勢，展現(xiàn)出巨大的產(chǎn)業(yè)化前景。
參考文獻
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