Much More than M1 and M2 Macrophages, There are also CD169(+) and TCR(+) Macrophages.
Leslie Chávez-Galán, Maria L Olleros, Dominique Vesin, Irene Garcia
Frontiers in immunology 2015;6:263 doi:10.3389/fimmu.2015.00263
PMID:26074923
單核細(xì)胞被認(rèn)為是單核吞噬系統(tǒng)的前體細(xì)胞，而巨噬細(xì)胞是該細(xì)胞系統(tǒng)的主要成員之一。巨噬細(xì)胞通過(guò)直接參與病原體清除或在無(wú)菌炎癥條件下修復(fù)組織，在維持機(jī)體完整性方面發(fā)揮著高度多樣化的作用。巨噬細(xì)胞有不同的亞群，每個(gè)亞群有自己的特征和功能。在這篇綜述中，我們總結(jié)了目前關(guān)于巨噬細(xì)胞極化的知識(shí)，這種極化允許產(chǎn)生稱為經(jīng)典活化巨噬細(xì)胞(M1)和替代活化巨噬細(xì)胞(M2)的亞群。此外，巨噬細(xì)胞的起源和特征仍不清楚，但在一些人類疾病中起主要作用。因此，我們還對(duì)其他3類巨噬細(xì)胞進(jìn)行了綜述:腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、CD169(+)巨噬細(xì)胞和新近命名的TCR(+)巨噬細(xì)胞。根據(jù)文獻(xiàn)，我們提供了這些巨噬細(xì)胞亞群的分子特征，以及它們?cè)趲追N人類病理(如癌癥、感染性疾病、肥胖和哮喘)中的具體參與的信息。對(duì)巨噬細(xì)胞亞群的精細(xì)表征有助于設(shè)計(jì)新的策略，補(bǔ)充已建立的以巨噬細(xì)胞為治療靶點(diǎn)的疾病治療策略。
CD169+巨噬細(xì)胞：發(fā)現(xiàn)于淋巴器官并與免疫耐受和抗原呈遞有關(guān)的亞群
CD169+巨噬細(xì)胞抗原CD169或Siglec-1最初被報(bào)告為從骨髓、淋巴結(jié)、肝和脾分離出的一個(gè)巨噬細(xì)胞亞群的標(biāo)志物(136)。這些細(xì)胞具有與紅細(xì)胞結(jié)合的能力。CD169分子在淋巴結(jié)(LN)的被膜下竇(SCS)和髓質(zhì)(M)，脾臟的邊緣區(qū)(MZ)內(nèi)的巨噬細(xì)胞中高度表達(dá)。到目前為止，關(guān)于M1和M2型巨噬細(xì)胞定義的CD169+巨噬細(xì)胞的信號(hào)通路和活化沒(méi)有足夠的信息(136,137)。脾臟在我們的身體中起著至關(guān)重要的作用，如過(guò)濾血液，紅細(xì)胞生成，并且是最大的次級(jí)淋巴器官。該器官在隔室中結(jié)構(gòu)，包括由中央微動(dòng)脈組成的白髓以及T和B細(xì)胞區(qū)(脾結(jié)節(jié))，紅髓包圍白髓，兩髓在MZ處相互作用(圖2A)。從1986年開(kāi)始，有報(bào)道稱小鼠MZ含有CD169+的邊緣金屬親細(xì)胞，也能促進(jìn)適應(yīng)性免疫反應(yīng)(138,139)。淋巴結(jié)是整合入淋巴系統(tǒng)的次級(jí)淋巴器官，其主要活動(dòng)包括過(guò)濾淋巴、維持和產(chǎn)生B細(xì)胞以及檢測(cè)淋巴源性抗原。LN被包膜包圍，包膜下有形成被膜下竇的淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞。實(shí)質(zhì)分為皮質(zhì)以及髓質(zhì)(圖2B)(140)，皮質(zhì)有兩個(gè)區(qū)域:外皮質(zhì)(富含B細(xì)胞)和內(nèi)皮質(zhì)(富含CD4+ T細(xì)胞)。因此，CD169+巨噬細(xì)胞定位于被膜下竇和髓質(zhì)，其表型特征仍不明確。在小鼠模型中，已經(jīng)明確描述了一些分子作為CD169+巨噬細(xì)胞特征的一部分，包括CD11b、MHC-II、CD68、CD11c和F4/80。然而，F(xiàn)4/80僅表達(dá)于部分CD169+巨噬細(xì)胞亞群。有研究提出，在被膜下竇內(nèi)有F4/80-的CD169+巨噬細(xì)胞，而來(lái)自M的巨噬細(xì)胞是F4/80+的。最后，被膜下竇巨噬細(xì)胞和脾CD169+巨噬細(xì)胞，需要淋巴毒素α (LT-α)信號(hào)傳導(dǎo)，并且可以使用氯膦酸鹽脂質(zhì)體(141,142)來(lái)清除。最近，有研究報(bào)道CD169+巨噬細(xì)胞可以在結(jié)腸中檢測(cè)到，有趣的是，這些巨噬細(xì)胞的正常發(fā)育依賴于維生素A，而不是脾臟的CD169+巨噬細(xì)胞，后者依賴于LT-α，低水平表達(dá)F4/80和CD11c(143,144)。CD169+巨噬細(xì)胞的生物學(xué)功能尚不明確。CD169+巨噬細(xì)胞不介導(dǎo)吞噬作用，主要參與免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，而非穩(wěn)態(tài)的造血(145)。然而，如下文所討論的，它們最好的功能可能主要取決于它們的解剖定位，并且有人提出它在腎臟病理和病毒感染下有一些活性。
CD169+巨噬細(xì)胞和紅細(xì)胞生成
骨髓是成人造血的主要場(chǎng)所，在這里，紅系祖細(xì)胞發(fā)育為紅細(xì)胞，這一過(guò)程主要由紅細(xì)胞生成素調(diào)控。Chow等人證明了單核吞噬細(xì)胞作為紅細(xì)胞生成素互補(bǔ)調(diào)節(jié)劑的新作用。他們發(fā)現(xiàn)來(lái)自骨髓的CD169+巨噬細(xì)胞通過(guò)作用于Nestin+ HCS促進(jìn)造血干細(xì)胞(HSC)的保留，這表明巨噬細(xì)胞中的G-CSF信號(hào)足以促進(jìn)HSC動(dòng)員(146)。隨后，有報(bào)道G-CSF和CD169+巨噬細(xì)胞的清除阻斷了骨髓中的紅細(xì)胞生成，但對(duì)脾臟沒(méi)有影響(147)。為了支持CD169+巨噬細(xì)胞在紅細(xì)胞生成中的相關(guān)作用，F(xiàn)alchi等人最近利用體外紅系應(yīng)激模型報(bào)道，地塞米松(Dex)以間接的方式擴(kuò)增了前紅細(xì)胞母細(xì)胞(proEry)的數(shù)量并維持了增殖。他們表明，Dex促進(jìn)CD169+巨噬細(xì)胞成熟，并指示其發(fā)揮紅系功能，從而作為應(yīng)激紅細(xì)胞生成的調(diào)節(jié)因子(148)。
真性紅細(xì)胞增多癥(PV)和β-地中海貧血(β-T)是與紅細(xì)胞生成活性升高相關(guān)的疾病。真性紅細(xì)胞增多癥是一種帶有體細(xì)胞JAK2V617F突變的克隆性干細(xì)胞疾病，而β-地中海貧血是紅系祖細(xì)胞庫(kù)的擴(kuò)增。與之前的報(bào)道一致，Ramos等提供的實(shí)驗(yàn)證據(jù)提示，在攜帶JAK2V617F+突變的小鼠中，巨噬細(xì)胞清除延遲了PV的出現(xiàn)，并提出JAK2V617F突變是引發(fā)病理的原因，但應(yīng)激性紅細(xì)胞生成巨噬細(xì)胞支持活性(SEMA)是體內(nèi)紅系表型充分表現(xiàn)所必需的(149)。綜上所述，這些結(jié)果對(duì)于識(shí)別造血疾病的新療法至關(guān)重要，這些策略可能使用骨髓巨噬細(xì)胞作為新的靶細(xì)胞。
CD169+巨噬細(xì)胞及其免疫作用
恒定自然殺傷T細(xì)胞(iNKT細(xì)胞)是一類表達(dá)特異性αβ T細(xì)胞受體(TCR)的T淋巴細(xì)胞亞群，小鼠表達(dá)Vα14- Jα18，人表達(dá)Vα24-Jα18，共表達(dá)NK細(xì)胞分子(#CD16、#CD56)，識(shí)別CD1d分子提呈的脂質(zhì)抗原。在給予脂質(zhì)抗原(150)后，CD169+巨噬細(xì)胞可介導(dǎo)與iNKT細(xì)胞的快速而持久的相互作用。CD169+巨噬細(xì)胞可以在體內(nèi)誘導(dǎo)iNKT細(xì)胞的類似的強(qiáng)激活，使用脂質(zhì)體修飾的糖(151)。免疫耐受是機(jī)體區(qū)分自身和外來(lái)物質(zhì)的能力，維持機(jī)體的穩(wěn)態(tài)，預(yù)防自身免疫性疾病的發(fā)生。兩種模型認(rèn)為CD169+巨噬細(xì)胞是維持免疫耐受所必需的。第一個(gè)模型表明，在脾MZ中，凋亡細(xì)胞誘導(dǎo)CD169+巨噬細(xì)胞表達(dá)CCL22，導(dǎo)致Treg和103陰性DC亞群快速濾泡聚集。因此，募集的Tregs可以在專職抗原提呈細(xì)胞或組成性自身抗原提呈時(shí)被凋亡細(xì)胞抗原激活以維持耐受性刺激(152)。第二種模型提出，來(lái)自淋巴結(jié)或脾臟的CD169+巨噬細(xì)胞負(fù)責(zé)捕獲外泌體，即細(xì)胞源性囊泡，而這些囊泡是自身抗原的潛在來(lái)源，因此提示CD169+巨噬細(xì)胞控制外泌體進(jìn)入淋巴器官，從而降低自身抗原反應(yīng)的概率(153)。盡管迄今為止，促進(jìn)免疫耐受產(chǎn)生和維持的機(jī)制尚未完全闡明，但CD169+巨噬細(xì)胞可被認(rèn)為是重要的參與者。
CD169+巨噬細(xì)胞在腎臟疾病中的作用一些腎臟疾病與巨噬細(xì)胞聚集有關(guān)。在抗腎小球基底膜(anti-GBM)模型中，巨噬細(xì)胞的過(guò)繼轉(zhuǎn)移顯示了它們對(duì)腎損傷誘導(dǎo)的蛋白尿和腎小球細(xì)胞增殖的作用(154)。隨后，在腎小球腎炎中發(fā)現(xiàn)了CD169+巨噬細(xì)胞，并且與蛋白尿和組織學(xué)損傷相關(guān)。然而，由于血液?jiǎn)魏思?xì)胞中缺乏CD169標(biāo)記，本研究未能確定是腎小球微環(huán)境中的特定因素誘導(dǎo)了CD169在巨噬細(xì)胞上的表達(dá)，還是CD169+巨噬細(xì)胞被募集(155)。最近，Karasawa等利用腎缺血再灌注損傷(IRI)模型確定了外周血單核細(xì)胞亞群(CX3 CR1+亞群內(nèi))和腎臟常駐巨噬細(xì)胞亞群，它們均為CD169+。然而，與抗gbm模型相比，CD169+細(xì)胞的清除導(dǎo)致了IRI的進(jìn)展性腎損傷，表明CD69+細(xì)胞參與了IRI的抑制或緩解(156)。
CD169+巨噬細(xì)胞在其抗病毒作用
NK細(xì)胞在病毒感染中起關(guān)鍵作用。Garcia等人已經(jīng)表明，在使用用于疫苗目的的重組修飾痘苗病毒安卡拉(MVA)的實(shí)驗(yàn)感染期間，NK細(xì)胞在淋巴結(jié)中聚集，并以IFN依賴的方式激活。事實(shí)上，來(lái)自SCS的CD169+巨噬細(xì)胞是主要的I型IFN產(chǎn)生細(xì)胞，因此SCS巨噬細(xì)胞似乎對(duì)NK細(xì)胞募集必不可少(154)。另一種使用水泡性口炎病毒(VSV)的病毒感染模型也支持被膜下竇巨噬細(xì)胞有助于抗病毒免疫監(jiān)視(157,158)。在相同的VSV模型中，另一組報(bào)告脾臟的邊緣區(qū)的CD169+巨噬細(xì)胞能夠捕獲病毒，但即使在I型IFN存在的情況下也允許病毒復(fù)制，并且還過(guò)表達(dá)IFN信號(hào)通路的強(qiáng)效抑制劑Usp18。CD169+細(xì)胞或Usp18任何一個(gè)的缺乏導(dǎo)致了對(duì)VSV的適應(yīng)性免疫受損，這表明CD169+巨噬細(xì)胞中增強(qiáng)的病毒復(fù)制對(duì)于誘導(dǎo)有效的適應(yīng)性免疫應(yīng)答至關(guān)重要(159)。已有研究表明，人類免疫缺陷病毒(HIV-1)感染后，人CD14+單核細(xì)胞上Siglec-1表達(dá)增加與從不可檢測(cè)到>80萬(wàn)RNA拷貝/ml范圍內(nèi)的病毒載量相關(guān)，這提示Siglec-1可與HIV-1緊密結(jié)合，并促進(jìn)病毒傳播。病毒包膜上的唾液酸可能通過(guò)與Siglec-1相互作用促進(jìn)了巨噬細(xì)胞的HIV-1感染(160,161)。
T細(xì)胞受體(T cell receptor, TCR)是一種具有廣譜抗原特異性的抗原識(shí)別必需分子，與CD3形成復(fù)合物。這一復(fù)雜的TCR-CD3由8條鏈組成:TCR的2條鏈主要是αβ，偶爾是γδ，以及CD3的6條鏈:δε，γε和ζζ。多年來(lái)，人們認(rèn)為T(mén)CR的表達(dá)只存在于T細(xì)胞;然而，目前尚無(wú)明確或系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)證據(jù)證明其他不同于T細(xì)胞譜系的白細(xì)胞不能表達(dá)TCR。Puellmann等人報(bào)道的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)改變了這一教條(162)。2006年，據(jù)報(bào)道，循環(huán)中5-8%的中性粒細(xì)胞表達(dá)TCR-αβ復(fù)合體，包括CD3和個(gè)體特異性TCR Vαβ組，CD3依賴的TCR信號(hào)在中性粒細(xì)胞中的結(jié)合抑制了細(xì)胞凋亡并增加了IL-8的表達(dá)(162,163)。此外，多形核細(xì)胞組的其他細(xì)胞亞群也表達(dá)TCR。有趣的是，有TCRγδ+和TCRαβ -嗜酸性粒細(xì)胞亞群，當(dāng)這些細(xì)胞被CD3(非特異性刺激)激活時(shí)，導(dǎo)致ROS產(chǎn)生、嗜酸性粒細(xì)胞過(guò)氧化物酶(EPO)、嗜酸性粒細(xì)胞源性神經(jīng)毒素(EDN)和細(xì)胞因子釋放。然而，當(dāng)嗜酸性粒細(xì)胞被分枝桿菌配體(特異性刺激)激活時(shí)，它們產(chǎn)生ROS和EPO，但未釋放細(xì)胞因子。分枝桿菌配體能有效激活T細(xì)胞TCRγδ+。最后，該亞群還具有抗腫瘤細(xì)胞毒活性，因此，嗜酸性粒細(xì)胞TCRγδ+與免疫防御相關(guān)(164)。
關(guān)于巨噬細(xì)胞亞群，一些出版物已經(jīng)報(bào)道了人類和小鼠TCR+巨噬細(xì)胞的存在。外周血單核細(xì)胞和體外活化的單核源性巨噬細(xì)胞表達(dá)TCR-αβ。Beham等利用體外模型表明，髓系TCRβ基因座重排和Vβ組表達(dá)發(fā)生在巨噬細(xì)胞分化的早期階段。TCR+巨噬細(xì)胞具有釋放CCL2的能力，具有較高的吞噬能力。這些細(xì)胞表達(dá)的分子如ZAP70、LAT、Fyn和Lck，是淋巴細(xì)胞上TCR信號(hào)傳導(dǎo)所必需的分子；然而，當(dāng)巨噬細(xì)胞接受IL-4或IFN-γ刺激時(shí)，它們的濃度不同，決定了不同的巨噬細(xì)胞極化。有趣的是，在結(jié)核分枝桿菌感染導(dǎo)致的肉芽腫形成過(guò)程中，干酪性肉芽腫內(nèi)上皮樣細(xì)胞帶的巨噬細(xì)胞是TCR+巨噬細(xì)胞。在肺結(jié)核患者中中和TNF(宿主抵抗結(jié)核分枝桿菌所需的細(xì)胞因子)抑制了TCR+巨噬細(xì)胞上CD3 ζ亞基的表達(dá)，使其變得不穩(wěn)定，無(wú)法形成復(fù)合TCR-CD3，并且TCR+巨噬細(xì)胞的數(shù)量減少?？?span style="font-variant-numeric: normal;font-variant-east-asian: normal;font-stretch: normal;line-height: normal;;">TNF治療也與肉芽腫組織紊亂和CCL2表達(dá)減少相關(guān)，因此提示TNF是巨噬細(xì)胞TCRαβ表達(dá)的調(diào)節(jié)因子(165)。最近Fuchs等報(bào)道，在小鼠和人類動(dòng)脈粥樣硬化病變中，均存在TCRαβ+巨噬細(xì)胞的蓄積。利用體外膽固醇輸入和輸出模型，本研究小組提出，在人頸動(dòng)脈病變中，高密度脂蛋白(HDL)介導(dǎo)的膽固醇外流在24小時(shí)內(nèi)引起TCRβ下調(diào)，但在72小時(shí)后，巨噬細(xì)胞攝入低密度脂蛋白(LDL)引起TCRβ鏈的改變。因此，膽固醇的輸入/輸出被認(rèn)為是巨噬細(xì)胞-TCR β表達(dá)的一個(gè)有效的體外調(diào)節(jié)劑，而TCRαβ+巨噬細(xì)胞的存在被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)新標(biāo)記，代表了一個(gè)新的分子靶點(diǎn)，用于診斷和治療在這些疾病中膽固醇起主要作用的生理病理(166)。最近的一項(xiàng)研究表明，人類和小鼠的單核/巨噬細(xì)胞組成性地表達(dá)第二種基于γδ可變鏈的組合受體，然而，在細(xì)菌暴露后，TCR Vδ組被誘導(dǎo)，這表明TCRγδ代表了一個(gè)靈活的宿主防御系統(tǒng)，對(duì)細(xì)菌的攻擊做出反應(yīng)(167)。綜上所述，雖然目前報(bào)道的數(shù)量有限，但有證據(jù)表明，TCR在非淋系細(xì)胞，包括中性粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞和單核/巨噬細(xì)胞，特別是TCRαβ+和TCRγδ+巨噬細(xì)胞表面的表達(dá)與炎癥和感染性疾病有關(guān)。
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