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目前，對于發(fā)病4.5小時內(nèi)的急性前循環(huán)大動脈閉塞性（LVO）卒中，標(biāo)準(zhǔn)的治療方式為阿替普酶靜脈溶栓橋接血管內(nèi)治療（EVT）。近年，國內(nèi)外研究者不斷探索針對這部分患者最合適的治療模式，進(jìn)行了直接取栓對比橋接治療的六大隨機(jī)對照（RCT）研究，為LVO患者治療模式的選擇難題帶來解決方案。
今年7月9日，瑞士巴塞爾大學(xué)醫(yī)院Urs Fischer團(tuán)隊關(guān)于腦卒中患者單獨(dú)機(jī)械取栓（MT）與靜脈注射阿替普酶聯(lián)合MT治療的療效與安全性對比的SWIFT DIRECT研究結(jié)果公布，相關(guān)論文發(fā)表在Lancet雜志。
圖1
撥云見日：SWIFT DIRECT研究結(jié)果不支持取栓前跳過靜脈溶栓
急性大血管閉塞并符合溶栓條件的缺血性卒中患者能否跨過靜脈溶栓（IVT）直接進(jìn)行MT治療尚存爭議。既往，兩項亞洲研究（DIRECT MT，DEVT）表明直接MT不劣于橋接治療；而另外一項歐洲和兩項亞洲的研究（MR CLEAN-NO IV，SKIP，DIRECT SAFE）未能證明直接取栓的非劣效性。SWIFT DIRECT研究旨在確定在歐洲和北美的急性缺血性腦卒中患者中，單獨(dú)MT是否不遜于橋接治療。
研究設(shè)計１
SWIFT DIRECT研究是一項在歐洲和加拿大開展的多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、終點(diǎn)盲法試驗（NCT03192332），研究納入了經(jīng)CT或磁共振血管造影證實(shí)的LVO急性缺血性卒中患者。采用確定性最小化方法，通過集中式網(wǎng)絡(luò)服務(wù)器將患者隨機(jī)（1:1）分為單獨(dú)接受支架取栓術(shù)或靜脈注射阿替普酶聯(lián)合支架取栓術(shù)。兩組均使用Solitaire支架回收器血運(yùn)重建裝置進(jìn)行取栓治療。
研究主要的二元結(jié)局是90天時改良Rankin量表的得分為2分或更低。研究組使用Mantel-Haenszel風(fēng)險差的單側(cè)95%置信下限評估了在所有隨機(jī)分配和同意的患者中單獨(dú)MT與橋接治療的非劣效性，非劣效性邊界預(yù)設(shè)為-12%。主要的安全終點(diǎn)是癥狀性顱內(nèi)出血（sICH）發(fā)生率。
研究結(jié)果１
2017年11月29日至2021年5月7日，研究組對5215例患者進(jìn)行了篩查，并隨機(jī)分配了423例患者，其中408例患者（單獨(dú)MT組201例，橋接治療組207例）被納入主要療效分析。
單獨(dú)MT組201例患者中有114例（57%）在90天時的改良Rankin量表評分為0-2分，橋接治療組207例患者中有135例（65%），校正后的風(fēng)險差異為-7.3%（95%CI，-16.6 to 2.1，單側(cè)95%CI下限為-15.1%，超過了非劣效性邊界-12%）。主要研究結(jié)果未能顯示直接取栓的非劣效性。
圖2
次要結(jié)果中，橋接治療組顯著提升患者的成功再灌注率。單獨(dú)MT組201例患者中有182例（91%）成功再灌注，橋接治療組207例患者中有199例（96%），組間風(fēng)險差異顯著（風(fēng)險差異，-5.1%；95% CI，-10.2% to 0.0%；P=0.047）。
兩組安全性結(jié)果無顯著差異。單獨(dú)MT組201例患者中有5例（2%）出現(xiàn)sICH，橋接治療組202例患者中有7例（3%），無顯著統(tǒng)計學(xué)差異（風(fēng)險差異，?1.0%；95% CI，-4.8 to 2.7）。單獨(dú)MT組201例患者中有56例（28%）出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，橋接治療組207例患者中有54例（26%），兩組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率無顯著差異（風(fēng)險差異，1.8%；95% CI，-6.8 to 10.3），詳見下圖。
圖3
研究結(jié)論１
總而言之，單獨(dú)取栓相比橋接治療并未顯示其非劣效性，并且與成功灌注率降低相關(guān)。因此，在對大血管閉塞性急性缺血性卒中患者進(jìn)行取栓治療前，尚不能放棄靜脈溶栓治療。
立足當(dāng)下，展望未來：橋接治療仍是發(fā)病4.5h內(nèi)急性前循環(huán)LVO卒中的首選治療模式
至今，六大RCT研究均已釋出結(jié)果，其中有四項未達(dá)到其非劣效終點(diǎn)?；诂F(xiàn)有證據(jù)，我國最新指南2和2022年ESO-ESMINT（歐洲卒中組織-歐洲微創(chuàng)神經(jīng)治療協(xié)會）指南3均推薦對于發(fā)病4.5h內(nèi)急性前循環(huán)LVO卒中的患者首選橋接治療。
科技的力量推動著腦血管病研究的步伐不斷向前，關(guān)于最佳治療模式的探索并未偃旗息鼓，隨著溶栓藥物的更新，取栓裝置的進(jìn)步，會有越來越多的臨床研究涌現(xiàn)，提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，改變未來的臨床實(shí)踐，為患者帶來福音。
參考文獻(xiàn)
1. Fischer U, Kaesmacher J, Strbian D, et al. Thrombectomy alone versus intravenous alteplase plus thrombectomy in patients with stroke: an open-label, blinded-outcome, randomised non-inferiority trial. Lancet. 2022;400(10346):104-115.
2. 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組,中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)血管介入?yún)f(xié)作組.中國急性缺血性卒中早期血管內(nèi)介入診療指南2022[J].中華神經(jīng)科雜志,2022,55(06):565-580.
3. Turc G, Tsivgoulis G, Audebert HJ, et al. European Stroke Organisation (ESO)-European Society for Minimally Invasive Neurological Therapy (ESMINT)expedited recommendation on indication for intravenous thrombolysis before mechanical thrombectomy in patients with acute ischemic stroke and anterior circulation large vessel occlusion. J Neurointerv Surg. 2022;14(3):209.
注射用阿替普酶簡明說明書信息
請仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用
版本編號：2022年06月25日
[藥品名稱]
通用名稱：
注射用阿替普酶
[注射用重組人組織纖維蛋白溶酶原激活劑（rt-P）]
商品名稱：愛通立? /Actilyse?
[規(guī)格]
20mg/支，20mg包裝盒內(nèi)有一個含20mg 活性成份（干粉總重933mg）的小瓶及一個內(nèi)裝 20ml
注射用水的注射用小瓶。
50mg/支，50mg包裝盒內(nèi)有一個含50mg 活性成份（干粉總重2333mg）的小瓶及一個內(nèi)裝 50ml
注射用水的注射用小瓶。
[適應(yīng)癥]
1. 急性心肌梗死
- 對于癥狀發(fā)生6小時以內(nèi)的患者，采取90分鐘加速給藥法。（參見【用法用量】）。
- 對于癥狀發(fā)生6-12小時以內(nèi)的診斷明確的患者，采取3小時給藥法(見【用法用量】)。
本品已被證實(shí)可降低急性心肌梗死患者30天死亡率。
2. 血流不穩(wěn)定的急性大面積肺栓塞
可能的情況下應(yīng)借助客觀手段明確診斷，如肺血管造影或非侵入性手段如肺掃描等。尚無證據(jù)顯示對與肺栓塞相關(guān)的死亡率和晚期發(fā)病率有積極作用。
3. 急性缺血性腦卒中
必須預(yù)先經(jīng)過恰當(dāng)?shù)挠跋駥W(xué)檢查（如頭顱CT掃描或者其他對出血敏感的影像學(xué)診斷方法）排除顱內(nèi)出血之后，在急性缺血性腦卒中癥狀發(fā)生后的4.5小時內(nèi)盡快進(jìn)行治療。治療效果具有時間依賴性，越早治療，獲益的可能越大。
[用法用量]
應(yīng)在癥狀發(fā)生后盡早給藥。
1. 急性心肌梗死
a) 對于在癥狀出現(xiàn)6小時以內(nèi)的患者，采取90分鐘加速給藥法。
b) 對于癥狀出現(xiàn)6-12小時以內(nèi)能夠開始治療的急性心肌梗死患者，采取3小時給藥法。
具體用法用量請詳見本品說明書。
2. 急性大面積肺栓塞
體重≥65 kg 的患者：本品 100mg 應(yīng)持續(xù) 2 小時靜脈滴注。
體重＜65kg 的患者：請詳見本品說明書。
具體用法用量請詳見本品說明書。
3. 急性缺血性腦卒中
治療必須由神經(jīng)科醫(yī)師進(jìn)行。
推薦總劑量為 0.9mg/kg 體重（最大劑量為90 mg），總劑量的 10% 作為初始靜脈推注劑量，隨后立即靜脈輸注剩余劑量，持續(xù)60分鐘。
在癥狀出現(xiàn)的4.5小時內(nèi)要盡早開始治療。治療效果具有時間依賴性，越早治療，治療效果可能越好。具體用法用量請詳見本品說明書。
[不良反應(yīng)]
出血
很常見:治療急性缺血性腦梗死患者時顱內(nèi)出血 (如腦出血，腦血腫，出血性腦卒中，腦卒中的出血性轉(zhuǎn)變，顱內(nèi)血腫，蛛網(wǎng)膜下腔出血)、血管損傷處出血(如血腫)
常見:治療急性心肌梗死和急性肺栓塞患者時發(fā)生的顱內(nèi)出血(如腦出血,腦血腫,出血性腦卒中, 腦卒中的出血性轉(zhuǎn)變,顱內(nèi)血腫,蛛網(wǎng)膜下腔出血)、咽部出血、胃腸道出血(如胃出血, 胃潰瘍出血, 直腸出血, 嘔血, 黑便, 口部出血, 牙齦出血)、瘀斑、泌尿生殖器出血(如血尿, 泌尿道的出血)、注射部位處出血(穿刺部位處出血, 導(dǎo)管放置部位處血腫, 導(dǎo)管放置部位處出血)
心臟系統(tǒng)異常
很常見:再缺血/心絞痛, 低血壓和心力衰竭/肺水腫
常見:心臟停搏, 心源性休克和再梗塞
對于偶見、罕見和十分罕見的不良反應(yīng)，請參閱本品在中國最新批準(zhǔn)的產(chǎn)品說明書。
[禁忌]
本品禁用于
- 已知對活性物質(zhì)阿替普酶、慶大霉素（生產(chǎn)工藝中痕量殘留）或任一輔料過敏的患者
- 有高危出血傾向者，如：
? 目前或過去6個月中有顯著的出血疾病
? 已知出血體質(zhì)
? 患者接受有效的口服抗凝治療，如華法令（INR>1.3）（見【注意事項】）
? 顯著的或是近期有嚴(yán)重的或危險的出血
? 已知有顱內(nèi)出血史或疑有顱內(nèi)出血
? 疑有蛛網(wǎng)膜下腔出血或處于因動脈瘤而導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜下腔出血狀態(tài)
? 有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變史或創(chuàng)傷史（如腫瘤、動脈瘤以及顱內(nèi)或椎管內(nèi)手術(shù)）
? 最近（10天內(nèi)）曾進(jìn)行有創(chuàng)的心外按壓、分娩或非壓力性血管穿刺（如鎖骨下或頸靜脈穿刺）
? 嚴(yán)重的未得到控制的動脈高血壓
? 細(xì)菌性心內(nèi)膜炎或心包炎
? 急性胰腺炎
? 最近3個月有胃腸潰瘍史、食管靜脈曲張、動脈瘤或動脈/靜脈畸形史
? 出血傾向的腫瘤
? 嚴(yán)重的肝病，包括肝功能衰竭、肝硬變、門靜脈高壓（食管靜脈曲張）及活動性肝炎
? 最近3個月內(nèi)有嚴(yán)重的創(chuàng)傷或大手術(shù)
治療急性心肌梗死時的補(bǔ)充禁忌：
? 出血性腦卒中病史或不明起因的卒中病史
? 過去6個月中有缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)的病史， 4.5小時內(nèi)發(fā)生的缺血性腦卒中除外
治療急性大面積肺栓塞時的補(bǔ)充禁忌：
? 出血性腦卒中病史或不明起因的腦卒中病史
? 過去6個月中有缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)的病史，4.5小時內(nèi)發(fā)生的缺血性腦卒中除外
治療急性缺血性腦卒中時的補(bǔ)充禁忌：
? 缺血性腦卒中癥狀發(fā)作已超過4.5小時尚未開始靜脈滴注治療或無法確知癥狀發(fā)作時間
? 開始治療前神經(jīng)功能缺陷輕微或癥狀迅速改善
? 經(jīng)臨床（NIHSS>25）和/或影像學(xué)檢查評定為嚴(yán)重腦卒中
? 腦卒中發(fā)作時伴隨癲癇發(fā)作
? CT掃描顯示有顱內(nèi)出血跡象
? 盡管CT掃描未顯示異常，仍懷疑蛛網(wǎng)膜下腔出血
? 48小時內(nèi)曾使用肝素且凝血活酶時間高于實(shí)驗室正常值上限
? 有腦卒中史并伴有糖尿病
? 近3個月內(nèi)有腦卒中病史
? 血小板計數(shù)低于100×109/L
? 收縮壓高于185毫米汞柱或舒張壓高于110毫米汞柱，或需要強(qiáng)力（靜脈內(nèi)用藥）治療手段以控制血壓在限制范圍內(nèi)
? 血糖低于50mg/dl或高于400mg/dl
兒童及老年患者用藥：
本品不能用于18歲以下及80歲以上的急性腦卒中患者治療。
[注意事項]
必須有足夠的監(jiān)測手段才能進(jìn)行溶栓/纖維蛋白溶解治療。只有經(jīng)過適當(dāng)培訓(xùn)且有溶栓治療經(jīng)驗的醫(yī)生才能使用本品，并且需有適當(dāng)?shù)脑O(shè)備來監(jiān)測使用情況。建議在備有標(biāo)準(zhǔn)復(fù)蘇裝置和藥物的地點(diǎn)使用愛通立進(jìn)行治療。
過敏
與本品給藥有關(guān)的免疫-介導(dǎo)的過敏反應(yīng)，亦存在非免疫性機(jī)制介導(dǎo)的過敏反應(yīng)風(fēng)險，具體內(nèi)容請詳見本品說明書。
出血
如果有潛在的出血危險尤其是腦出血，則應(yīng)停止溶栓治療。因本品的半衰期短，對凝血系統(tǒng)影響輕微，所以一般不必給予凝血因子。大多數(shù)出血患者，可經(jīng)中斷溶栓和抗凝治療，擴(kuò)容及人工壓迫損傷血管來控制出血。具體內(nèi)容請詳見本品說明書。
老年患者顱內(nèi)出血的危險增加，因此，對老年患者應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡使用本品的風(fēng)險及收益。
接受口服抗凝劑治療的患者：
當(dāng)在對產(chǎn)品進(jìn)行適當(dāng)?shù)目鼓钚詸z測中發(fā)現(xiàn)沒有臨床相關(guān)活性時，可以考慮應(yīng)用本品，如維生素K拮抗劑 INR≤1.3，或其他相關(guān)的測試顯示結(jié)果在正常上限內(nèi)。
治療急性心肌梗死和急性肺栓塞時的補(bǔ)充注意事項：
本品的用量不應(yīng)超過100mg。合并GPIIb/IIIa拮抗劑的治療可增加出血的危險
溶栓藥物的使用可以增加左心血栓患者（如二尖瓣狹窄或房顫）血栓栓塞事件的風(fēng)險。
治療缺血性腦卒中時的補(bǔ)充注意事項：
特別注意
只有已經(jīng)過神經(jīng)?？婆嘤?xùn)的且有經(jīng)驗的醫(yī)師才能進(jìn)行相應(yīng)治療。通過遠(yuǎn)程診斷方法證實(shí)的適應(yīng)癥或許也可被認(rèn)為是合適的。
特殊注意事項，收益/風(fēng)險比可能下降：
如出血、血壓監(jiān)測、獲益-風(fēng)險降低的特殊患者人群（如在有腦卒中史或其糖尿病未得到控制的患者、廣泛性梗塞的患者等）、腦水腫等。
具體內(nèi)容請詳見本品說明書。
[孕婦及哺乳期婦女用藥]
妊娠和哺乳婦女使用本品的經(jīng)驗非常有限。阿替普酶不被認(rèn)為有致畸作用。對于急性的危及生命的疾病，應(yīng)權(quán)衡收益與潛在危險。目前尚不知曉愛通立是否能夠泌入乳汁。沒有本品關(guān)于生育力的臨床數(shù)據(jù)。已進(jìn)行的非臨床研究顯示阿替普酶在生育力上沒有副作用。
[兒童用藥]
本品不能用于18歲以下的急性腦卒中患者治療。
[老年用藥]
本品不能用于80歲以上的急性腦卒中患者治療。
[藥物相互作用]
在急性心肌梗死的患者中，本品與常用藥物的相互作用的正規(guī)研究尚未開展。
在應(yīng)用本品治療前、治療同時或治療后24小時內(nèi)使用香豆素類衍生物、口服抗凝劑、血小板聚集抑制劑、普通肝素、低分子肝素和其它抑制凝血的藥物可增加出血危險。同時使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑可能增加過敏反應(yīng)出現(xiàn)的風(fēng)險。合并GPIIb/IIIa拮抗劑的治療可增加出血的危險。
[藥物過量]
癥狀
如果超過最大推薦劑量，則顱內(nèi)出血風(fēng)險增加。
治療
大多數(shù)情況下，停用本品治療后，生理性再生足以補(bǔ)充這些因子。然而，如發(fā)生嚴(yán)重的出血，建議輸入新鮮冰凍血漿或新鮮全血，如有必要可使用合成的抗纖維蛋白溶解劑。
[藥代動力學(xué)]
本品可從血循環(huán)中迅速清除，主要經(jīng)肝臟代謝（血漿清除率550~680ml/分鐘）。相對血漿a半衰期（T1/2 a）是4~5分鐘。這意味著20分鐘后，血漿中本品的含量不到最初值的 10%。深室殘留量的β 半衰期約為40分鐘。
[貯藏]
保存于原始包裝中。25℃以下避光保存。
溶液配制后，推薦立即使用。已經(jīng)證實(shí)配制好的溶液能夠在2～8°C保持穩(wěn)定24小時，勿冷凍。請存放于兒童伸手不及處！
在處方前，請參閱本品在中國最新批準(zhǔn)的產(chǎn)品說明書。
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