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今天為大家介紹的是來自Sang Yup Lee團(tuán)隊(duì)的一篇探究藥物相互作用的論文。輝瑞公司的Paxlovid最近已經(jīng)獲得了美國食品和藥品管理局（FDA）的緊急使用授權(quán)（EUA），用于治療輕至中度COVID-19。對(duì)于可能一直在服用其他藥物的患有高血壓和糖尿病等基礎(chǔ)疾病的COVID-19患者，藥物相互作用可能是一個(gè)嚴(yán)重的醫(yī)療問題。因此，作者使用深度學(xué)習(xí)來預(yù)測(cè)Paxlovid成分（nirmatrelvir和ritonavir）與2,248種用于治療各種疾病的處方藥物之間的潛在藥物相互作用。

2021年12月，輝瑞公司的Paxlovid（奈瑪特韋nirmatrelvir和利托那韋ritonavir的聯(lián)合口服制劑）獲得了美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予的緊急使用授權(quán)，用于治療輕至中度COVID-19患者。nirmatrelvir通過抑制嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）的3C樣蛋白酶來防止病毒復(fù)制，而ritonavir則通過作為CYP3A抑制劑減緩nirmatrelvir的降解。隨后的臨床研究表明，Paxlovid可有效降低年齡在50歲及以上的COVID-19患者的住院風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)使用nirmatrelvir單藥治療的65歲及以上患者的研究也得到了類似的結(jié)果。重要的是，當(dāng)緊急使用授權(quán)發(fā)放時(shí)，F(xiàn)DA還提供了可能與Paxlovid產(chǎn)生潛在藥物相互作用的108種藥物的信息。同樣，2022年1月，歐洲藥品管理局（EMA）也報(bào)告了128種可能與Paxlovid發(fā)生相互作用的藥物。FDA和EMA共報(bào)告了69種可能產(chǎn)生藥物相互作用的藥物。FDA和EMA報(bào)告可能存在相互作用的藥物主要是因?yàn)檫@些藥物可以作為細(xì)胞色素P450（CYP）的底物或抑制劑，導(dǎo)致不良的藥物相互作用（DDI）。這樣的DDI可能對(duì)已經(jīng)患有高血壓和糖尿病等基礎(chǔ)疾病的COVID-19患者造成嚴(yán)重問題，因?yàn)檫@些患者已經(jīng)在服用治療其疾病的藥物。這里的問題是可能還有更多的藥物可能與Paxlovid產(chǎn)生相互作用，而涉及Paxlovid的潛在DDI不可能在短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)檢查。

圖1

圖2：彩色單元格表示預(yù)測(cè)會(huì)與Paxlovid發(fā)生DDI的處方藥。彩色單元格中的數(shù)字表示預(yù)測(cè)的DDI類型。此外，如果DDI由FDA和/或EMA報(bào)告，則藥物名稱會(huì)變成彩色：紅色，僅由FDA報(bào)告的藥物；藍(lán)色，僅由EMA報(bào)告的藥物；橙色，由FDA和EMA都報(bào)告的藥物；黑色，F(xiàn)DA和EMA都沒有報(bào)告的藥物。每種DDI類型關(guān)聯(lián)的關(guān)鍵詞是：3，“藥物血清濃度增加”；6，“藥物活性代謝物的血清濃度增加”；20，“藥物血清濃度降低”；33，“活性代謝物血清濃度降低”；35，“心臟毒性活性增加”；43，“免疫抑制活性增加”；47，“降壓活性增加”；53，“QTc延長(zhǎng)活性增加”；58，“降糖活性增加”；74，“治療效果降低”；75，“降壓活性增加”；89，“藥物代謝降低”；109，“心動(dòng)過緩活性增加”；113，“不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)或嚴(yán)重程度增加”。

作者利用DeepDDI模型預(yù)測(cè)了大量處方藥與Paxlovid之間可能出現(xiàn)的藥物相互作用（DDIs）。DeepDDI是一種使用深度學(xué)習(xí)開發(fā)的計(jì)算模型，可以預(yù)測(cè)DDI的藥理效應(yīng)和不良藥物事件（ADEs）。DeepDDI將兩種藥物的簡(jiǎn)化分子輸入線條形式的結(jié)構(gòu)信息作為輸入，并以人類可讀的句子形式輸出DDI類型。DeepDDI最初覆蓋了86種DDI類型，作者在此項(xiàng)研究中進(jìn)行了更新（DeepDDI2），覆蓋了113種DDI類型。預(yù)測(cè)Paxlovid可能存在的DDI對(duì)于那些正在服用其他藥物的COVID-19患者的安全非常重要，因?yàn)獒t(yī)生可以排除那些具有顯著ADEs的藥物，建議使用沒有或極少ADEs的替代處方藥物的組合，以確?；颊叩陌踩?。

研究使用深度學(xué)習(xí)模型DeepDDI2，預(yù)測(cè)了Paxlovid成分（nirmatrelvir和ritonavir）與2,248種處方藥物之間的所有可能DDI。DeepDDI2預(yù)測(cè)了113種DDI類型，相較于之前版本擴(kuò)展了預(yù)測(cè)能力。研究結(jié)果顯示，有1,628種處方藥物被預(yù)測(cè)與nirmatrelvir和/或ritonavir有2,445種DDI關(guān)系。其中，673種處方藥物與nirmatrelvir相互作用，而1,403種處方藥物與ritonavir相互作用。沒有藥物被預(yù)測(cè)會(huì)與nirmatrelvir或ritonavir產(chǎn)生三種以上的DDI關(guān)系。同時(shí)，預(yù)測(cè)結(jié)果表明，處方藥物與ritonavir相互作用的可能性更高。預(yù)測(cè)中最常出現(xiàn)的DDI類型是第89種類型（“藥物代謝降低”），這與Paxlovid是CYP3A抑制劑相關(guān)的藥物代謝酶一致。預(yù)測(cè)結(jié)果還顯示，高血壓患者常用的5種鈣通道阻滯劑可能與Paxlovid成分產(chǎn)生DDI。研究結(jié)果提示需要仔細(xì)檢查預(yù)測(cè)結(jié)果，并在醫(yī)生的指導(dǎo)下選擇藥物治療。需要注意的是，在FDA和EMA報(bào)告的108種和128種潛在DDI藥物中，分別有83種和92種藥物被DeepDDI2預(yù)測(cè)可能與Paxlovid成分產(chǎn)生DDI關(guān)系（占比分別約為76.9%和71.9%）。

由于DeepDDI2可以預(yù)測(cè)Paxlovid成分和處方藥之間的潛在DDIs，因此DeepDDI2的預(yù)測(cè)結(jié)果還有助于尋找沒有或最小DDIs的替代處方藥（圖1C）。在此項(xiàng)研究中，根據(jù)兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)選擇了替代藥物：1）它們不應(yīng)被預(yù)測(cè)為與nirmatrelvir和ritonavir有任何DDI；2）它們應(yīng)該具有與預(yù)測(cè)將與nirmatrelvir和/或ritonavir發(fā)生相互作用的處方藥相同的作用機(jī)制，因?yàn)檫@些替代藥物也應(yīng)該針對(duì)同一種疾病。對(duì)于第二個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，預(yù)測(cè)將與nirmatrelvir和ritonavir發(fā)生相互作用的445種和804種藥物的作用機(jī)制分別在Drug Repurposing Hub中找到。作為選擇的替代藥物示例，49種高血壓藥物（即阿替洛爾、坎地沙坦、福辛普利、拉貝洛爾和尼索地平）中的5種沒有被預(yù)測(cè)與nirmatrelvir和ritonavir發(fā)生DDI；因此，在開處方藥時(shí)，這些高血壓藥物可能是比其他高血壓藥物更安全的選擇（圖2）。如果應(yīng)該開具具有特定作用機(jī)制的高血壓藥物，則可以考慮在同一類高血壓藥物中選擇預(yù)測(cè)將與Paxlovid成分發(fā)生更少DDI或無DDI的高血壓藥物，例如，坎地沙坦代替其他的腎素-血管緊張素受體拮抗劑，尼索地平代替其他鈣通道阻滯劑（圖2）。開具具有與原始處方藥相同作用機(jī)制的替代藥物將有助于最小化DDIs引起的ADEs。

擁有預(yù)測(cè)出的1,628種處方藥與nirmatrelvir和/或ritonavir產(chǎn)生DDI的列表以及沒有或只有少量DDI的備選藥品列表將幫助醫(yī)生更安全地治療COVID-19患者。然而，要強(qiáng)調(diào)的是，醫(yī)生不應(yīng)僅基于這些DDI預(yù)測(cè)做出決定，因?yàn)榇蠖鄶?shù)預(yù)測(cè)尚未經(jīng)過臨床和/或?qū)嶒?yàn)驗(yàn)證。實(shí)際上，臨床、遺傳和生活方式因素可能會(huì)影響多種藥物之間DDI的發(fā)生。不幸的是，在目前嚴(yán)重的大流行病情況下，獲得臨床驗(yàn)證數(shù)據(jù)需要太長(zhǎng)時(shí)間。在這些臨床驗(yàn)證數(shù)據(jù)變得可用之前，作者希望研究呈現(xiàn)的DDI預(yù)測(cè)結(jié)果能成為醫(yī)生進(jìn)行安全用藥處方的重要資源，在仔細(xì)分析和專家咨詢（特別是與藥劑學(xué)家和臨床藥劑師等相關(guān)專家）的基礎(chǔ)上，考慮患者的所有醫(yī)學(xué)相關(guān)信息。除了其潛在的臨床應(yīng)用外，作者希望DeepDDI2的預(yù)測(cè)結(jié)果能引起人們對(duì)可能與Paxlovid產(chǎn)生不良互作用的處方藥的注意，特別是在COVID-19等緊急醫(yī)療情況下，并促進(jìn)每個(gè)預(yù)測(cè)結(jié)果的進(jìn)一步嚴(yán)格驗(yàn)證研究。

Kim, Y., Ryu, J. Y., Kim, H. U., & Lee, S. Y. (2023). Computational prediction of interactions between Paxlovid and prescription drugs. Proceedings of the National Academy of Sciences, 120(12), e2221857120