作者：小山丘的旅行
對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者來(lái)說(shuō)，MET擴(kuò)增或突變，是我們繞不開(kāi)的靶點(diǎn)。確診時(shí)發(fā)現(xiàn)，或者靶向耐藥后出現(xiàn)，都會(huì)影響我們接下來(lái)的治療跟選擇。
一、主要關(guān)注類型
c-MET通路的異常激活: 過(guò)表達(dá)，基因變異(擴(kuò)增,突變，融合和反式激活等)。
(MET異常激活-文獻(xiàn)16)
我們重點(diǎn)關(guān)注：MET-14跳躍突變、MET擴(kuò)增、MET蛋白過(guò)表達(dá)。
我們不太認(rèn)為MET過(guò)表達(dá)是腫瘤的驅(qū)動(dòng)因素，傾向認(rèn)為它是基因異常激活發(fā)生的二次事件?？紤]到它的預(yù)后相關(guān)，以及各癌種不低的發(fā)生率（比如乳腺癌35-65%，胃癌30-70%，肝癌25-60%，腎細(xì)胞癌15-80%等），我們通常也將它列為了解的重點(diǎn)。
二、檢測(cè)方法
NCCN指南建議，對(duì)于EGFR-TKI耐藥患者，如果沒(méi)有檢測(cè)到T790M，應(yīng)考慮進(jìn)行MET擴(kuò)增復(fù)測(cè)。提示了MET檢測(cè)的必要和重要性。
MET過(guò)表達(dá)
免疫組化IHC檢測(cè)，便宜、快速，很多醫(yī)院將它作為病理操作的常規(guī)項(xiàng)。
MET高表達(dá)+++相對(duì)有價(jià)值一些。雖然不太能直接指導(dǎo)治療，但如果靶向耐藥后檢測(cè)不到明確的耐藥因素 或者基因檢測(cè)到EGFR/ALK突變但用藥仍在進(jìn)展的，高表達(dá)或許能提示我們往MET方向考慮，甚至盲聯(lián)。
MET-14跳躍
RT-PCR跟二代NGS測(cè)序是主要方法，推薦二代測(cè)序NGS。
理由：
①RT-PCR快速便宜，但缺乏質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，假陰性也多；
②NGS技術(shù)的位點(diǎn)/類型覆蓋較全，更能匹配MET-14跳躍的多樣及共突變情況 （可能檢出的MET-14exon點(diǎn)突變，雖然發(fā)生頻率不高，但可能產(chǎn)生和MET-14skipping類似的生物學(xué)結(jié)果，影響MET通路。例如某肺腺癌病友，液體NGS檢出MET Y1003s突變，克唑替尼用藥效果良好，持續(xù)緩解近1年。）
液體NGS檢測(cè)存在漏檢，漏檢率可能達(dá)36%，也就是常說(shuō)的“檢出率問(wèn)題”。
為了提高檢出，NCCN指南推薦在DNA-NGS測(cè)序后，可以增加RNA-NGS檢測(cè)補(bǔ)充。（根據(jù)哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的回顧分析，液體ctDNA panel檢測(cè)到2.5%，但后續(xù)通過(guò)RNA驗(yàn)證檢測(cè)時(shí)增加到3.9%。）
MET擴(kuò)增
臨床常用的檢測(cè)技術(shù)：FISH法（醫(yī)院/不貴）和NGS測(cè)序（院外/基因檢測(cè)）。
條件理想的話，FISH和NGS都進(jìn)行檢測(cè)。
理由：
FISH檢測(cè)可以較好地篩選出MET靶向獲益患者，而NGS可以更全面的了解MET和非MET的基因異常情況。
①M(fèi)ET擴(kuò)增形式=定點(diǎn)擴(kuò)增+多倍體
FISH或NGS檢測(cè)值，并不意味著都是有治療意義的MET擴(kuò)增及用藥有效。
因?yàn)檩^低水平的檢測(cè)值，很可能不是因?yàn)镸ET定點(diǎn)擴(kuò)增，而只是腫瘤細(xì)胞的7號(hào)染色體重復(fù)引起的拷貝數(shù)增加而已，即我們講的MET多體或多倍體。
（來(lái)源：91360智慧病理網(wǎng)：MET突變/擴(kuò)增/14外顯子跳躍突變檢測(cè)方法的系統(tǒng)總結(jié)及注意事項(xiàng)）
②組織FISH的Cut-off值
組織FISH是臨床研究常用的檢測(cè)法，多倍體和定點(diǎn)擴(kuò)增均能檢出，被認(rèn)為是MET擴(kuò)增檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)。
從表格里的3個(gè)經(jīng)典臨床看，MET擴(kuò)增程度和不同藥物的響應(yīng)率有關(guān)。不同MET擴(kuò)增水平，療效數(shù)據(jù)明顯不一樣。
(MET基因擴(kuò)增與病人響應(yīng)率關(guān)系-文獻(xiàn)11)
為更好的預(yù)測(cè)、篩選區(qū)分MET用藥的獲益人群，我們有必要對(duì)檢測(cè)值進(jìn)行劃分。
按Cappuzzo和UCCC標(biāo)準(zhǔn)，我們把FISH拷貝數(shù)GCN≥5或MET/CEP7比值≥2.0的定義為MET擴(kuò)增（定點(diǎn)擴(kuò)增），而如果是GCN＜5或MET/CEP7比值<2，則定義為MET多倍體。[5]
實(shí)際上，以上的劃分標(biāo)準(zhǔn)也沒(méi)有成為共識(shí)，臨床患者的篩選經(jīng)常不同。好在偏差也不會(huì)很大。綜合PROFILE 1001研究和上面的標(biāo)準(zhǔn)，一般劃分為：
③NGS檢測(cè)的Cut-off值
液體NGS
液體NGS檢測(cè)，是可行的選擇。畢竟，每次都進(jìn)行組織活檢不太現(xiàn)實(shí)。缺點(diǎn)在于檢出率問(wèn)題。而且液體NGS對(duì)檢測(cè)技術(shù)要求較高。這方面的檢測(cè)，推薦找大公司進(jìn)行檢測(cè)，雖然價(jià)格高一些。
Le X,ASCO2021：基于Guardant 360試劑盒進(jìn)行NGS液體檢測(cè)，GCN≥2.5為MET擴(kuò)增陽(yáng)性。特泊替尼的VISION試驗(yàn)也是以此為參考進(jìn)行入組篩選。
組織NGS
Camidge R，JTO 2020 及Wolf J,NEJM 2020：基于FoudationONE CDX檢測(cè)GCN≥6為MET擴(kuò)增陽(yáng)性的Cut-off值。
（來(lái)源：2021ASCO Annual Meeting）
NGS檢測(cè)出的拷貝數(shù)GCN＜6就意味著不是定點(diǎn)擴(kuò)增，用藥無(wú)效么？也不見(jiàn)得。只能說(shuō)GCN≥6的療效相對(duì)更好。
同時(shí)應(yīng)該了解的是，組織NGS同樣存在檢出率的問(wèn)題?？赡苁荖GS對(duì)多倍體/真性擴(kuò)增的生信解讀存在過(guò)濾問(wèn)題，也可能是樣本質(zhì)控等問(wèn)題。
參考TATTON 1b 期的研究，質(zhì)控標(biāo)本的腫瘤細(xì)胞≥20％，可能更有利于準(zhǔn)確檢測(cè)。
MET融合
NGS二代測(cè)序應(yīng)該更有優(yōu)勢(shì)。
三.發(fā)生情況
按已有的臨床詢證，重點(diǎn)關(guān)注的是MET-14跳躍和MET擴(kuò)增。典型的，像上圖中的肺肉瘤樣癌PSC，MET-14跳躍突變發(fā)生率達(dá)到了20-31.8%，比例很高。
MET擴(kuò)增：原發(fā)+繼發(fā)
雖然MET擴(kuò)增的患者可能有50%以上有吸煙史，但MET擴(kuò)增水平跟性別、吸煙不見(jiàn)得有關(guān)系。
（1）原發(fā)MET擴(kuò)增，也就是MET異常引起，而不是因靶向或治療耐藥后得到。肺腺癌患者里，它的發(fā)生率大概2-4%。
其中，低水平的原發(fā)MET擴(kuò)增，可能有50%攜帶其他驅(qū)動(dòng)基因異常。而高水平的擴(kuò)增，較少出現(xiàn)驅(qū)動(dòng)基因共存的情況（如罕見(jiàn)的原發(fā)MET擴(kuò)增+EGFR突變）。
（2）繼發(fā)MET擴(kuò)增，也叫獲得性MET擴(kuò)增，是很常見(jiàn)的腫瘤耐藥機(jī)制之一。比如EGFR突變的患者，在使用一段時(shí)間EGFR靶向藥后，出現(xiàn)了MET基因異常導(dǎo)致EGFR-TKI耐藥和進(jìn)展。
①EGFR突變患者的獲得性耐藥
上海胸科醫(yī)院回顧性研究，NGS檢測(cè)：原發(fā)MET擴(kuò)增3.27%（82/2507），EGFR靶向藥耐藥后獲得的MET擴(kuò)增16.04%。
其中，EGFR 1/2代靶向耐藥后約占5~10%左右。一線奧希替尼耐藥后大概是10-15%（III 期 FLAURA 試驗(yàn)15%）。二線奧希替尼耐藥后的MET耐藥約15-25%（III 期 AURA3 試驗(yàn)的血液樣本測(cè)序有19%）。
基于獲得性MET突變的發(fā)生率不低，NCCN和CSCO指南均提到，EGFR靶向耐藥后，除了T790M檢測(cè)外，可以考慮做個(gè)MET擴(kuò)增檢測(cè)。
②ALK突變患者的獲得性耐藥
分析136例ALK患者，靶向耐藥后的組織/血液標(biāo)本，約15%存在MET擴(kuò)增。其中二代阿來(lái)替尼/塞瑞替尼耐藥后12%，三代勞拉替尼耐藥后22%。
整體來(lái)說(shuō)，一線克唑替尼后再用二代藥出現(xiàn)的MET擴(kuò)增大概9%，而一線阿來(lái)替尼/塞瑞替尼再用勞拉替尼出現(xiàn)MET擴(kuò)增的概率大約在33%。
MET-14跳躍
非小肺癌中，MET-14跳躍在確診時(shí)的發(fā)生率大概3-4%，在已知的NSCLC驅(qū)動(dòng)基因中排第四。男性＞70歲的晚期患者群體比較多見(jiàn)。常見(jiàn)于肉瘤樣癌4.9-31.8%，腺鱗癌4-8%，鱗癌1-2%。
（MET外顯子14跳躍突變的發(fā)生率-文獻(xiàn)17）
ASCO2020報(bào)道，1387例NSCLC患者組織基因NGS檢測(cè)，總計(jì)發(fā)現(xiàn)2.3%存在MET-14跳躍突變。而在這些患者里，跟EGFR突變同時(shí)發(fā)生的情況非常罕見(jiàn)（僅0.65%），但同時(shí)存在MET擴(kuò)增的可能有15-20%。
一些研究顯示，MET-14跳躍突變患者，如同時(shí)伴隨MET擴(kuò)增或MET高表達(dá)，則MET抑制劑療效可能更好。
MET融合
MET融合基因類型有：SLC1A2-MET，PTPRZ1-MET，KIF5B-MET，HLA-DRB1-MET等。
盡管發(fā)生率非常低，但現(xiàn)有的報(bào)道表明MET融合基因在肺癌中具有致癌活性。其中，肺腺癌的MET融合發(fā)生率據(jù)報(bào)道為0.5%。
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