本年度報(bào)告審視了制藥公司目前在藥物開發(fā)方面的投資，展示了對(duì)五個(gè)重要治療領(lǐng)域的關(guān)注: 阿爾茨海默病、眼科學(xué)、 NASH、抗感染藥物和阿片類藥物。
正在研發(fā)中的新興藥物在治療現(xiàn)代社會(huì)一些最致命的疾病方面顯示了令人鼓舞的結(jié)果。此外，這些新藥是改變醫(yī)學(xué)的面貌的下一代制藥技術(shù)加速創(chuàng)新的最終結(jié)果。新興產(chǎn)品如噬菌體療法、生物制劑、基因療法、單克隆抗體和下一代抗感染/抗微生物制劑，正在為疼痛管理、眼科、感染控制、脂肪肝和阿爾茨海默氏病等領(lǐng)域開辟新的機(jī)會(huì)。
藥物開發(fā)的管線中充滿了有前途的新產(chǎn)品，其中一些已接近商業(yè)化。這些藥物旨在重塑歷史進(jìn)程，成功的藥物將成為擁抱創(chuàng)新的制藥公司的最佳產(chǎn)品。
其中一些新產(chǎn)品，如長(zhǎng)效 glp-1類似物和抗 β 淀粉樣蛋白單克隆抗體，正處于 III 期臨床試驗(yàn)階段，可能很快就可以商業(yè)化。其他實(shí)驗(yàn)性治療方法，如基于噬菌體抗菌素和眼科條件下的玻璃體內(nèi)注射藥物，正在曲折地進(jìn)行臨床前和 I 期研究。
01
阿爾茨海默病突破性研究
近年來，隨著阿爾茨海默病工作理論的發(fā)展，阿爾茨海默病藥物發(fā)生了轉(zhuǎn)變?？祁Ｎò驳臄?shù)據(jù)顯示，
從 2000 年到 2010 年，藥物研究中最常見的生物標(biāo)志物是β淀粉樣蛋白 A4 蛋白。然而，在過去的 11 年里，這種情況發(fā)生了變化。人們對(duì)Tau蛋白產(chǎn)生了新的重大興趣，自 2010 年以來已有 286 項(xiàng)臨床試驗(yàn)跟蹤該生物標(biāo)志物——比上一時(shí)期增加了 13 倍。
這種轉(zhuǎn)變發(fā)生的同時(shí)，Aducanumab一種針對(duì)大腦中 β 淀粉樣斑塊的單克隆抗體，正面臨著持續(xù)的爭(zhēng)議和挑戰(zhàn)。2021年6月，F(xiàn)DA 于 2021 年 6 月在其咨詢委員會(huì)成員的強(qiáng)烈反對(duì)下批準(zhǔn)了名為 Aduhelm 的 Aducanumab。哈佛醫(yī)學(xué)院教授和前 FDA 咨詢委員會(huì)成員 Aaron Kesselheim 醫(yī)學(xué)博士、法學(xué)博士稱 Aduhelm 批準(zhǔn)“可能是美國(guó)近期歷史上最糟糕的藥物批準(zhǔn)決定”。
自獲批以來，Aduhelm的表現(xiàn)一直低于預(yù)期。盡管這是自2003年以來第一個(gè)獲得 FDA 批準(zhǔn)的阿爾茨海默氏癥藥物，但是這種藥物在上市的頭三個(gè)月只有30萬(wàn)美元的銷售額。分析師此前預(yù)計(jì)該藥物在2021年第三季度將獲得1400萬(wàn)美元的利潤(rùn)。一些專家質(zhì)疑這種藥物是否具有臨床效益，證明其有腦出血等副作用的風(fēng)險(xiǎn)。
IQVIA首席研究主任邁克爾·克萊諾克（Michael Kleinrock）表示，Aducanumab和其他類似藥物的問題在于淀粉樣斑塊減少與可觀察終點(diǎn)之間的相關(guān)性非常有限，這就是為什么大部分阿爾茨海默病管線正在研究其他途徑。雖然一些針對(duì)斑塊的藥物，如lecanemab、gantenumerab和solanezumab，仍在進(jìn)行II期和III期試驗(yàn)，但人民對(duì)治療阿爾茨海默病其他方面的藥物也越來越受到關(guān)注。
位于倫敦的科睿唯安全球思想領(lǐng)導(dǎo)者邁克 · 沃德（Mike Ward）說，阿爾茨海默病藥物研究活動(dòng)的增長(zhǎng)是樂觀的。他指出，一種能夠有效預(yù)防認(rèn)知能力下降的成功藥物治療不僅是商業(yè)上的成功，而且是社會(huì)上的成功: “阿爾茨海默氏病的經(jīng)濟(jì)成本是家庭資源的消耗。照顧者往往是親密的家庭成員。如果能夠取得有意義的突破，阻止認(rèn)知能力下降，那么無論是在個(gè)人層面還是整個(gè)社會(huì)層面，都將獲得巨大的益處。”
阻止認(rèn)知能力下降的目標(biāo)正在推動(dòng)正在開發(fā)的藥物種類的多樣化，其中一些是治療疾病的小分子藥物和生物制劑。PKC 激動(dòng)劑 Bryostatin-1和肽 GV1001等改善疾病的生物制劑正處于 II 期試驗(yàn)；GV-971 和 NE3107等改善疾病的小分子藥物已進(jìn)入 III 期研究。以 GV-971（一種源自褐藻的寡糖化合物）為例，2021 年發(fā)表的一項(xiàng) III 期試驗(yàn)表明，與安慰劑相比，使用 GV-971 治療可使患者的 ADAS-Cog-12 評(píng)分顯著提高，并且發(fā)現(xiàn)藥物安全且耐受性良好。
與此同時(shí)，像troriluzole和tricaprilin這樣的藥物正在進(jìn)行研究，以確定它們?cè)谏窠?jīng)系統(tǒng)水平上調(diào)節(jié)疾病癥狀的潛力。來自Biohaven制藥公司的谷氨酸調(diào)節(jié)劑Troriluzole正在進(jìn)行各種精神病和神經(jīng)退行性疾病的II期和III期研究。盡管其在試驗(yàn)中遇到了困難，但Biohaven制藥公司預(yù)計(jì)將繼續(xù)研究該藥物用于輕度阿爾茨海默病患者的治療。
相比之下，Tricaprilin在2021年10月得到提升，當(dāng)時(shí)制造商Cerecin（來自Accera公司）宣布了一項(xiàng)新的4000萬(wàn)美元的管線發(fā)展融資。Tricaprilin是一種中鏈甘油三酯，可促進(jìn)線粒體代謝并誘導(dǎo)酮病。2013 年，Accera 因其品牌的Tricaprilin產(chǎn)品，Axona，與 FDA 發(fā)生沖突，該公司一直將其作為醫(yī)療食品進(jìn)行營(yíng)銷。FDA 確定 Axona 不符合《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》對(duì)醫(yī)療食品的法律定義。然而，Cerecin 繼續(xù)以開發(fā)名稱 AC-1204 的藥物形式開發(fā) Axona。
2021年8月完成的一項(xiàng) III 期臨床試驗(yàn)顯示，在26周后，Tricaprilin能使ADAS-Cog11評(píng)分提高0.6分，而安慰劑并沒有改變基線評(píng)分。研究作者確定這種差異在統(tǒng)計(jì)學(xué)上并不顯著，但假設(shè)未能證明療效可能是由于酮類產(chǎn)量低于預(yù)期水平以及安慰劑組的表現(xiàn)好于預(yù)期。該藥物的一種新配方，代號(hào)為 AC-SD-03，將于 2022 年進(jìn)行進(jìn)一步的 III 期試驗(yàn)。
其他幾種正在研發(fā)的阿爾茨海默氏癥候選藥物是針對(duì)阿爾茨海默氏癥的特定認(rèn)知、情緒或行為癥狀的減少癥狀藥物，其目的是控制焦慮、意識(shí)喪失和睡眠障礙等癥狀。
Nabilone是一種合成大麻素和 THC 生物類似物，目前已被批準(zhǔn)用于化療引起的惡心，目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以確定它是否能治療阿爾茨海默病患者的躁動(dòng)。它已被發(fā)現(xiàn)適度有效地減少柯恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表（CMAI）分?jǐn)?shù)。該藥物還減少了整體神經(jīng)精神癥狀和照顧者的痛苦，改善了認(rèn)知，并且比非典型抗精神病藥更有效地減少了躁動(dòng)。鑒于最近其他減輕癥狀的藥物在試驗(yàn)中的失敗，這是一個(gè)重要的突破。
四環(huán)抗抑郁藥米氮平（mirtazapine）是一種 α-1拮抗劑，此前曾被推薦用于治療阿爾茨海默氏癥引起的躁動(dòng)和情緒障礙。然而，最近的研究對(duì)米氮平在阿爾茨海默氏癥治療中的價(jià)值提出了質(zhì)疑。2021年，一項(xiàng)針對(duì)204名疑似阿爾茨海默病患者的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，每天 45 毫克米氮平的 CMAI 評(píng)分在 12 周后沒有顯著變化。治療組也有 7 人死亡，而對(duì)照組則有 1 人死亡。
與此同時(shí)，vTv Therapeutics 正在開發(fā)的小分子 RAGE 抑制劑azeliragon的 III 期試驗(yàn)因未能證明5mg劑量的有效性而于2021年5月終止。Azeliragon以前曾在動(dòng)物試驗(yàn)中顯示有效性。此后，北卡羅來納州 High Point 的制造商 vTv Therapeutics 與 Cantex Pharmaceuticals 簽訂了許可協(xié)議，以繼續(xù)開發(fā) azeliragon 作為抗癌藥物。
02
眼科發(fā)展加速，基因治療占主導(dǎo)地位
近年來，治療眼部疾病的藥物開發(fā)顯著增加?？祁Ｎò蔡峁┑臄?shù)據(jù)顯示，在過去20年中，眼科藥物和針對(duì)眼部疾病的藥物的臨床試驗(yàn)數(shù)量增加了四倍。從2000年1月1日到2010年1月1日，共有2608項(xiàng)眼科藥物臨床試驗(yàn)。從2010年1月1日至今，數(shù)據(jù)顯示有10984次試驗(yàn)，增加了421%。
自2010年以來，眼科藥物的主要發(fā)展領(lǐng)域是青光眼、高眼壓和濕性老年性黃斑變性(AMD)，重點(diǎn)是改變疾病的生理生物標(biāo)志物。從2010年到現(xiàn)在，有4234項(xiàng)試驗(yàn)涉及小分子藥物，使小分子藥物成為正在開發(fā)的主要藥物類型。在同一時(shí)期內(nèi)，有3570項(xiàng)涉及醫(yī)療器械的試驗(yàn)，2490項(xiàng)涉及生物制品的試驗(yàn)，以及2229項(xiàng)涉及醫(yī)療程序的試驗(yàn)。在這10000多個(gè)試驗(yàn)中，4401個(gè)沒有FDA確定的階段，1833項(xiàng)是II期試驗(yàn)，1200項(xiàng)是IV期上市后監(jiān)測(cè)試驗(yàn)。自2010年以來，已有超過1200種眼科藥物進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)，而十年前只有418種。
2021年9月，艾伯維（AbbVie）與 Regenxbio 簽署協(xié)議，共同開發(fā)并推向市場(chǎng)，用于治療濕性 AMD 和糖尿病視網(wǎng)膜病變的單一治療基因療法 RGX-314。該基因療法通過 NAV AAV8 載體編碼抗體片段以抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (VEGF) 的活性。RGX-314 旨在通過抑制血管生長(zhǎng)和滲漏來防止視網(wǎng)膜中的液體積聚。
2021年10月， Regenxbio 宣布了 II 期 ALTITUDE 試驗(yàn)的初步陽(yáng)性結(jié)果，該試驗(yàn)正在研究 RGX-314作為糖尿病視網(wǎng)膜病變的潛在治療方法。三個(gè)月后，治療組的 15 名患者中有 5 名在早期治療糖尿病視網(wǎng)膜病變研究 - 糖尿病視網(wǎng)膜病變嚴(yán)重程度量表 (ETDRS-DRSS) 上經(jīng)歷了至少兩步的改善。
制藥公司也在尋找可能用于眼科市場(chǎng)的單克隆抗體。Immunovant公司一直在研究其完整的人 FcRn 單克隆抗體 IMVT-1401，原名 RVT-1401，作為一種可能治療重癥肌無力(MG)的藥物，這種神經(jīng)肌肉疾病可以影響眼周肌肉。2021年2月，該公司經(jīng)歷了一次挫折，因?yàn)樵?ASCEND GO-2 II 期甲狀腺眼病試驗(yàn)中，受試者的總膽固醇和低密度脂蛋白水平增加。后來，2021年6月，Immunovant公司宣布將繼續(xù)開發(fā)低劑量的 IMVT-1401。2021年7月，IMVT-1401 獲得了 MG 的罕見藥指定。
2020年10月，諾華(Novartis)公司收購(gòu)了 Vedere 生物公司，這是一家新興公司，致力于開發(fā)治療視力喪失后幸存的光感受器。創(chuàng)始人Cyrus D. Mozayeni 醫(yī)學(xué)博士推出了 Vedere Bio II，這是一家開發(fā)病毒載體治療色素性視網(wǎng)膜炎（一種遺傳性視力喪失）的續(xù)集公司。2021年5月，Vedere Bio II 在由 Octagon Capital 牽頭的一輪融資中獲得了 7700 萬(wàn)美元的 A 輪融資。
同時(shí)，Visus 治療公司正在研發(fā)多種治療方案。Brimochol 是一種卡巴膽堿和酒石酸溴銨的組合滴眼液，目前正在進(jìn)行治療老花眼的 II 期試驗(yàn)。Carbachol是一種膽堿能縮瞳劑，而酒石酸溴胺是一種阻止瞳孔擴(kuò)張的交感神經(jīng) α-2激動(dòng)劑。以前的五項(xiàng)臨床研究表明，Brimochol可以提高近視力。Visus 治療公司的其他四種候選眼科疾病的治療方案目前正處于臨床前研究階段。2021年8月，該公司從 LSP 和 Sage 合作伙伴那里獲得了2000萬(wàn)美元的融資。11月，該公司宣布任命醫(yī)學(xué)博士戴維 古耶（David Guyer）為董事長(zhǎng)，曾經(jīng)擔(dān)任紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院眼科系主任，并且是第一個(gè)開發(fā)和商業(yè)化用于黃斑變性的抗 VEGF 藥物的人。
03
NASH藥物應(yīng)對(duì)科學(xué)和商業(yè)挑戰(zhàn)
非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的藥物，用于最嚴(yán)重的脂肪肝疾病，一直以來都有一個(gè)斗爭(zhēng)的歷史。在III期REGENERATE 研究中，奧貝膽酸（obeticholic）的結(jié)果好壞參半。2016年FDA批準(zhǔn)奧貝膽酸用于原發(fā)性膽汁性肝硬化的治療，這被認(rèn)為是一個(gè)希望的信號(hào)，希望這種藥物也可能對(duì) NASH 有效。當(dāng) REGENERATE 試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該藥物在 18 個(gè)月后未能解決 NASH 時(shí)，這些希望破滅了。雖然奧貝膽酸確實(shí)改善了纖維化癥狀，但僅在 25 毫克/天的最高劑量下觀察到這種效果。
第一代 NASH 藥物的其他臨床試驗(yàn)也得出了令人失望的結(jié)果。在 RESOLVE-IT III 期臨床試驗(yàn)中，GENFIT 的藥物彈性纖維膜即使在72周后也不能消除 NASH 而不加重纖維化。在 STELLAR -3和 STELLAR -4的試驗(yàn)中，吉利德（Gilead）開發(fā)的 NASH 候選藥物和 ASK1 抑制劑 selonsertib 在 48 周后在不加重 NASH 癥狀的情況下并未導(dǎo)致具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的纖維化改善。
“這些試驗(yàn)表現(xiàn)不佳，”Kleinrock說?！把兄瞥鲆环N無副作用的藥物是一個(gè)充滿挑戰(zhàn)的過程。如果你想想NASH周圍的生態(tài)系統(tǒng)，這些患者患有糖尿病和高膽固醇，甚至可能患有代謝綜合征、甲狀腺功能減退癥和脂肪肝有一些共病。因此，找到一種針對(duì)納什的藥物是一個(gè)有趣的難題?！?/p>
不過現(xiàn)在，新一代的NASH藥物正在逐步進(jìn)入研究階段。一些新候選人目前正在進(jìn)行II 期和 III 期的試驗(yàn)。科睿唯安提供的數(shù)據(jù)顯示，自2017年1月1日以來，共進(jìn)行了363次NASH藥物試驗(yàn)；從2000年到2010年，只有82次試驗(yàn)。大多數(shù) NASH 試驗(yàn)歷來都涉及小分子藥物。從2010年至今，試驗(yàn)中評(píng)估的最常見生物標(biāo)志物是丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶，其次是天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和葡萄糖。
Kleinrock說，一些新興的新藥開始顯示出療效。例如，Resmetirom（MGL-3196）在II 期和 III 期試驗(yàn)中顯示出了良好的結(jié)果。Resmetirom 是由 Madrigal Pharmaceuticals 生物制藥公司生產(chǎn)的一流、口服、小分子、肝臟導(dǎo)向的甲狀腺激素受體選擇性激動(dòng)劑。該藥物正在進(jìn)行兩項(xiàng)III期試驗(yàn)，一個(gè)是針對(duì)非酒精性脂肪肝的MAESTRO-NAFLD-1試驗(yàn)，另一個(gè)是針對(duì)NASH的MAESTRO-NASH試驗(yàn)。MAESTRO-NASH試驗(yàn)涉及2000名參與者，預(yù)計(jì)將于2024年3月結(jié)束。涉及 700 名參與者的 MAESTRO-NAFLD-1 試驗(yàn)將在盲人中比較 80 毫克/天和 100 毫克/ resmetirom與安慰劑的效果參與者，并評(píng)估resmetirom在減少 NAFLD 生物標(biāo)志物方面的功效。研究計(jì)劃于 2021 年 12 月完成。
2021年9月，Galecto 宣布已經(jīng)開始了一項(xiàng) Ib/IIa 期試驗(yàn)，研究其 galectin-3抑制劑 GB1211，作為晚期 NASH 并發(fā)癥肝硬化的潛在治療方法，初步數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將在 2022 年中后期發(fā)布。一家韓國(guó)公司 AngioLab 正在開發(fā)一種由檸檬香脂提取物制成的血管生成抑制劑，稱為 ALS-L1023。該公司2017年公布了ALS-L1023的動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果；2021年9月，AngioLab完成了針對(duì)NASH的ALS-L1023的IIa期試驗(yàn)。同樣在 9 月， Oramed Pharmaceuticals 生物制藥公司宣布其 NASH 候選藥物的 II 期試驗(yàn)，一種開發(fā)編碼為 ORMD-0801的口服胰島素膠囊，已超過 50% 的注冊(cè)。
一些制造商正在研究聯(lián)合療法ーー 艾爾建（Allergan）公司的 cenicriviroc 和 諾華（Novartis）公司的 tropifexor ——作為可能的 NASH 治療方法，它們都分別獲得了 FDA 對(duì)肝纖維化 NASH 的快速跟蹤狀態(tài)。
Cenicriviroc也是一個(gè)正在進(jìn)行研究的候選實(shí)驗(yàn)品，作為一種可能的 HIV 和2019冠狀病毒疾病治療藥物，是 CCR2/ccr5抑制劑。然而，2021年4月初，由于初步研究結(jié)果未能顯示有效性，針對(duì)Cenicriviroc的 III 期 AURORA 試驗(yàn)被終止。
在諾華公司的 IIb 期 FLIGHT-FXR 研究中，發(fā)現(xiàn) Tropifexor 是一種法尼醇 X 受體激動(dòng)劑，在 12 周后可有效改善 NASH 的生物標(biāo)志物，如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、體重和肝脂肪分?jǐn)?shù)。
目前，諾華和艾爾建公司正在共同發(fā)起一項(xiàng)新的 II 期隨機(jī)、雙盲、平行分配試驗(yàn)，以確定tropifexor 和 cenicriviroc 的組合在 48 周后改善纖維化或解決 NASH 是否安全有效。這項(xiàng)試驗(yàn)共有193名參與者，試驗(yàn)結(jié)果于2021年10月提交給國(guó)家醫(yī)學(xué)圖書館，目前正在進(jìn)行質(zhì)量控制審查。
Ionis Pharmaceuticals制藥公司有兩個(gè)NASH候選者在其研究管線中，這兩個(gè)候選者都基于其反義寡核苷酸技術(shù)。Ionis的反義療法與mRNA結(jié)合，以防止疾病相關(guān)蛋白的形成。ION224和ION839是第二代以上的LICA藥物，分別通過抑制二酰甘油?；D(zhuǎn)移酶2和含有3種蛋白質(zhì)的類帕他汀磷脂酶結(jié)構(gòu)域來防止肝脂肪堆積。Ionis目前正在招募受試者進(jìn)行ION224的II期試驗(yàn)。ION839原名AZD2693，于2018年4月獲得阿斯利康許可，目前正在進(jìn)行I 期試驗(yàn)。
另一種新興的 NASH 候選藥物是 2012 年首次開發(fā)的重新利用藥物。Semaglutide 是一種 GLP-1 類似物，最初于 2019 年被批準(zhǔn)用于治療糖尿病。今年早些時(shí)候，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了 Novo-Nordisk 的 Wegovy（semaglutide）用于慢性體重管理.一項(xiàng)針對(duì) 320 名 NASH 和肝纖維化患者的 2021 年 II 期試驗(yàn)檢查了每天一次皮下注射 0.1mg、0.2mg 或 0.4mg semaglutide 是否可以在不惡化纖維化的情況下解決 NASH。該研究由 Novo Nordisk 進(jìn)行，發(fā)現(xiàn)在 72 周時(shí)，最高劑量 semaglutide 組中 59% 的受試者在沒有惡化纖維化的情況下實(shí)現(xiàn)了 NASH 消退，而安慰劑組為 17%。0.2mg 和 0.1mg 劑量分別達(dá)到 36% 和 40% NASH 分辨率。
正在開發(fā)的其他 NASH 藥物包括 vonafexor、 lanifibranor 和 oltipraz。2021年7月，ENYO Pharma 的 IIA 期 LIFIVY 試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Vonafexor 導(dǎo)致 100mg 組絕對(duì)肝脂肪減少 6.3%，200mg 組減少 5.4%。發(fā)現(xiàn)安慰劑和 Vonafexor 之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng) IIb 期試驗(yàn)表明，49% 的受試者在沒有惡化纖維化的情況下，高劑量拉尼非拉諾導(dǎo)致 NASH 消退。低劑量 lanifibranor 在 39% 的受試者中取得了相同的結(jié)果，而 22% 的接受安慰劑的受試者在沒有惡化纖維化的情況下實(shí)現(xiàn)了 NASH 消退。韓國(guó)公司 Pharmaking 對(duì) oltipraz 的 III 期試驗(yàn)預(yù)計(jì)將于 2021 年 10 月完成。
04
抗感染的解決方案很有創(chuàng)意
抗感染/抗微生物類別正在見證重大創(chuàng)新，非傳統(tǒng)產(chǎn)品處于各個(gè)發(fā)展階段。雖然大型制藥巨頭已經(jīng)大部分退出了這個(gè)市場(chǎng)，一批新興的生物技術(shù)創(chuàng)業(yè)公司已經(jīng)認(rèn)識(shí)到需要更多的抗感染藥物，并正在積極開發(fā)創(chuàng)新的解決方案。皮尤慈善信托基金（Pew Charitable Trusts）2021年3月的一份研究報(bào)告發(fā)現(xiàn)，95% 以上正在研發(fā)的抗感染藥物都是由初創(chuàng)公司開發(fā)的，其中超過70% 是預(yù)收入。
Kleinrock 表示，在抗感染藥物領(lǐng)域，在鼓勵(lì)大量創(chuàng)新以解決利基市場(chǎng)面臨的問題方面，存在著根本性的市場(chǎng)失靈。他指出，公司仍在試圖解決抗菌素耐藥性的問題，與此同時(shí)，臨時(shí)的解決方案是鼓勵(lì)減少使用。
盡管抗感染藥物開發(fā)歷史上一直面臨挑戰(zhàn)，但制藥行業(yè)開始注意到抗生素耐藥性。2020年7月，世界衛(wèi)生組織和20家世界最大的制藥公司啟動(dòng)了AMR行動(dòng)基金，這是一個(gè)生物技術(shù)投資基金，計(jì)劃向正在研發(fā)新抗生素的生物技術(shù)初創(chuàng)公司投資逾10億美元。該基金的既定目標(biāo)是到2030年將兩到四種新抗生素推向市場(chǎng)。
進(jìn)行大量研究和投資的抗感染藥物開發(fā)領(lǐng)域之一是噬菌體療法。幾家新興的生物技術(shù)初創(chuàng)公司正在開發(fā)能夠解決抗菌素耐藥性挑戰(zhàn)的噬菌體。Felix Biotechnology 于 2021 年 9 月獲得了美國(guó)國(guó)家科學(xué)基金會(huì)的第一階段資助，以繼續(xù)開發(fā)一個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)平臺(tái)，該平臺(tái)可以將噬菌體與它們最有效對(duì)抗的病原體進(jìn)行匹配。
Armata 制藥公司正在開發(fā)多種候選人工合成噬菌體。AP-PA02是一種針對(duì)銅綠假單胞菌而設(shè)計(jì)的合成噬菌體混合物，正在開發(fā)用于治療囊性纖維化患者的呼吸道感染。AP-PA02是Armata的第二代初始噬菌體產(chǎn)品AP-PA01。AP-PA01 在《感染》和美國(guó)《呼吸和重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)雜志》（Respiratory and Critical Care Medicine）的兩份病例報(bào)告中顯示出良好的結(jié)果。Armata 還在開發(fā)針對(duì)囊性纖維化、肺炎、菌血癥和假體關(guān)節(jié)感染的噬菌體療法。
其他噬菌體候選物正在由 Adaptive Phage Therapeutics 公司進(jìn)行臨床開發(fā)。該公司的 PhageBank 噬菌體庫(kù)已獲得 FDA 的緊急 IND 授權(quán)，用于治療糖尿病足骨髓炎、假體關(guān)節(jié)感染、慢性復(fù)發(fā)性尿路感染和囊性纖維化相關(guān)的肺部感染。PhageBank 還具有緊急使用擴(kuò)展訪問 IND 狀態(tài)，用于治療 COVID-19 患者的繼發(fā)性菌血癥。
2021 年 9 月，Adaptive Phage Therapeutics 公司公布了一項(xiàng)案例研究的結(jié)果，該案例研究涉及一名 7 歲兒童在車禍?zhǔn)軅蠡加新浴⒛涂股氐你~綠假單胞菌感染。位于患者小腿的感染在手術(shù)清創(chuàng)和硬件移除后繼續(xù)增長(zhǎng)。治療完成七周后，患者自事故發(fā)生后第一次能夠無痛地負(fù)重。在五個(gè)月的隨訪中，患者沒有出現(xiàn)細(xì)菌感染的其他癥狀。
盡管噬菌體是一種引人注目的新型治療方法，但為了使其可行，還需要進(jìn)一步的研究。Kleinrock 指出: “噬菌體很有趣，因?yàn)閺母拍钌蟻碚f，這是一種很酷的方式來思考我們?nèi)绾谓鉀Q這個(gè)難題，但是我希望看到不止一個(gè)噬菌體通過某種水平。Ib 和 II 期臨床試驗(yàn)意味著我們開始確定劑量并獲得臨床效果?！?/p>
目前正在進(jìn)行 II 期和 III 期試驗(yàn)的一些新興抗感染藥物包括 omadacycline、AXC-362E 和 fidaxomicin。Omadacycline 是氨基甲基環(huán)素亞類中的四環(huán)素廣譜抗生素，Paratek Pharmaceuticals 正在開發(fā)名為 NUZYRA 的 omadacycline，用于治療非結(jié)核分枝桿菌和肺炭疽。NUZYRA 已被批準(zhǔn)用于治療急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染，以及社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎。Paratek 開發(fā)了這種形式的四環(huán)素來克服導(dǎo)致抗生素耐藥性的生物學(xué)機(jī)制，并且它已經(jīng)在試驗(yàn)中顯示出對(duì)抗 MRSA 和耐藥性肺炎鏈球菌的功效。
另一種獨(dú)特的藥物正在快速通過臨床管線。Acurx 制藥公司正在開發(fā) ibezapolistat，一種小分子細(xì)菌 DNA 合成抑制劑。這種藥物是治療艱難梭菌的一類新型 Pol IIIC 抑制劑中的第一種。它已經(jīng)獲得了FDA的快速通道指定，并已完成 IIa 期試驗(yàn)。Ibezapolistat 目前正在進(jìn)行 IIb 階段的試驗(yàn)，計(jì)劃于2022年3月完成。該公司的 IIa 階段數(shù)據(jù)顯示，Ibezapolistat 有100% 的治愈率，并在三天內(nèi)根除了結(jié)腸艱難梭菌。
05
止痛藥物結(jié)束阿片類藥物危機(jī)
根據(jù)美國(guó)國(guó)家藥物濫用研究所（National Institute on Drug Park）的數(shù)據(jù)，2019年，近5萬(wàn)美國(guó)人死于阿片類藥物過量。盡管存在阿片類藥物成癮的危險(xiǎn)，但CDC在2018年報(bào)告稱，估計(jì)有5000萬(wàn)美國(guó)人患有某種類型的慢性疼痛。對(duì)安全有效的疼痛管理藥物的需求仍然存在。這就是為什么疼痛管理方面的許多創(chuàng)新都涉及設(shè)計(jì)一種可以提供阿片類藥物水平緩解而沒有成癮風(fēng)險(xiǎn)的止痛藥。
Kleinrock 說，大多數(shù)止痛藥物的研發(fā)活動(dòng)是非阿片類藥物。IQVIA 的研究表明，到 2020 年 12 月，有五種基于阿片類藥物的疼痛管理藥物正在開發(fā)中，而非阿片類鎮(zhèn)痛劑大約有 100 至 120 種。Kleinrock說，截至 2020 年 12 月，還有大約 300 種藥物正在開發(fā)中，旨在治療以疼痛為癥狀的潛在疾病。Kleinrock 說，雖然這些藥物中只有一小部分會(huì)完成 III 期試驗(yàn)，但藥物類型的多樣性和正在開發(fā)的候選藥物的數(shù)量都是樂觀的原因。
“我非常清楚臨床管線上發(fā)生的大量故障，”Kleinrock 表示?！暗覂A向于認(rèn)為，如果多個(gè)機(jī)制中有大量活動(dòng)，多家公司都在關(guān)注同一個(gè)模型，那么它們更有可能通過。有一些很有前途的抗體和 RNA 方法?！?/p>
最接近商業(yè)化的下一代疼痛管理藥物是 mirogabalin，這是一種由 Daiichi Sankyo 開發(fā)的加巴噴丁和 α-2-δ 配體。Daiichi Sankyo 在日本以 Tarlige 品牌銷售該藥物，并于 2019 年 1 月在日本獲得批準(zhǔn)。該藥物在日本的批準(zhǔn)用于治療周圍神經(jīng)性疼痛、糖尿病周圍神經(jīng)性疼痛和帶狀皰疹后神經(jīng)痛。2021年5月，第一三共向日本監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交了補(bǔ)充新藥申請(qǐng)，開始銷售用于治療中樞神經(jīng)性疼痛的Tarlige。
美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)圖書館數(shù)據(jù)庫(kù)顯示11項(xiàng)關(guān)于mirogabalin的已完成研究。雖然該藥物之前在美國(guó)用于治療纖維肌痛疼痛的臨床研發(fā)中，雖然該藥物之前在美國(guó)處于臨床開發(fā)階段，用于治療纖維肌痛，但在mirogabalin在 III 期試驗(yàn)中未能達(dá)到其主要終點(diǎn)后，該藥物在美國(guó)和歐盟停止了開發(fā)。然而，新的數(shù)據(jù)表明，Mirogabalin可能對(duì)治療特定類型的神經(jīng)性疼痛有效。2021年對(duì)三項(xiàng)針對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)性疼痛（DPNP）患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，Mirogabalin顯著降低了平均每日疼痛評(píng)分（ADPS）。三周、四周和五周后，Mirogabalin的表現(xiàn)也優(yōu)于pregabalin。
疼痛管理醫(yī)學(xué)中一些最具革命性的發(fā)展仍在臨床前研究。2021 年 8 月，《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊（National Academy of Sciences）》發(fā)表了一項(xiàng)小鼠模型研究，該研究確定 HMGB1 是導(dǎo)致炎癥反應(yīng)過程中的必要成分。2019 年的一項(xiàng)文獻(xiàn)綜述還發(fā)現(xiàn)，針對(duì) HMGB1 (HMGB1-nAB) 的單克隆抗體治療已在各種動(dòng)物模型中顯示出治療各種 CNS 和 PNS 疾病的前景，包括神經(jīng)性疼痛。隨后于 2021 年 1 月發(fā)表的一篇文獻(xiàn)綜述發(fā)現(xiàn)，HMGB1 是導(dǎo)致化療引起的周圍神經(jīng)病變患者出現(xiàn)神經(jīng)性疼痛的原因，作者稱其對(duì)大多數(shù)常規(guī)止痛藥具有抗藥性。
其他正在開發(fā)的疼痛管理候選藥物包括 AT-121、 ML-351、 rti-5152-12和 Nav1.7基因治療。所有這些潛在的治療方法都處于臨床前研究階段。
強(qiáng)大的科學(xué)、創(chuàng)造性思維和迭代能夠帶來突破。
2022年的藥物開發(fā)管線充滿了多個(gè)研發(fā)階段的有希望的候選藥物，以及一些令人失望的挫折和失敗。其中一些新藥，如噬菌體，是一流的生物制劑，將繼續(xù)進(jìn)行 Ib 期和 II 期研究。雖然這些創(chuàng)新產(chǎn)品距離商業(yè)化可能還有 10 年或更長(zhǎng)時(shí)間，但它們的創(chuàng)新方法有望解決抗菌素耐藥性的挑戰(zhàn)。其他藥物，如resmetirom和 AVP-786，已進(jìn)入 III 期試驗(yàn)，并開始顯示出治療具有歷史挑戰(zhàn)性的疾病的功效。單克隆抗體正在引起人們對(duì)疼痛和眼科疾病等各種疾病的興趣，其制劑處于臨床前和臨床研究的不同開發(fā)階段。雖然其中一些產(chǎn)品在獲得市場(chǎng)批準(zhǔn)的漫長(zhǎng)道路上還有很長(zhǎng)的路要走，但業(yè)內(nèi)有足夠多的參與者引領(lǐng)它們前進(jìn)，至少對(duì)其中一些產(chǎn)品來說，臨床和商業(yè)成功是不可避免的。
來源：https://www.pharmexec.com/view/2022-pipeline-report-capitalizing-on-opportunity
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