一款國產創(chuàng)新藥出海，最高價值多少？26億美元，這是榮昌生物給出的答案。
日前，榮昌生物和西雅圖基因達成合作，后者以2億美元首付和24億美元里程碑付款，獲得榮昌生物旗下ADC藥物除大中華區(qū)、亞洲（日本、新加坡除外）之外的全球商業(yè)化權益。
消息一出，瞬間引發(fā)市場熱議。不過說實話，榮昌生物之所以能夠刷新國產創(chuàng)新藥license out記錄，某種程度是因為站到了風口上。
放眼全球市場，一款ADC藥物估值26億美元只是小兒科：
2019年3月，阿斯利康引進第一三共的DS-8201，總交易價格接近70億美金，首付款就達到13.5億美元。這還不是最震撼的。
2020年9月，吉利德宣布收購收購ADC藥物研發(fā)公司Immunomedics，給出的價格是210億美金。
實際上，ADC藥物不僅在海外是“網紅”，國內也是如此。不僅是榮昌生物、科倫藥業(yè)這類先驅，包括恒瑞醫(yī)藥也已經申報了5款ADC藥物的研發(fā)，看起來對于這一領域勢在必得。
看到這里，或許就有人要問了，ADC藥物究竟有何魔力？接下來，讓氨基君告訴你答案。
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穿越百年的生物導彈
一直以來，ADC藥物有個彪悍的外號——“生物導彈”。這與其結構相關。
從結構來看，ADC的設計理念很簡單，由單抗+連接子+小分子毒素三部分構成。單抗相當于導航系統(tǒng)，負責與腫瘤細胞上的特異性抗原結合；小分子毒素則是武器，負責釋放毒性殺傷腫瘤細胞，彪悍稱號由此而來。
在理想狀態(tài)下，ADC的抗體部分會和腫瘤細胞表面的靶向抗原結合，接著腫瘤細胞膜開始將ADC藥物吞入細胞內，這也就是我們所說的內吞作用。
緊接著執(zhí)行下一步方案，釋放毒素。在人體的細胞內存在著溶酶體，通過多種水解酶將內吞進細胞的物質進行水解。
對于ADC來說這種水解作用正中下懷，連接抗體和毒素細胞的連接子在細胞內被水解，開始釋放出小分子的毒性藥物，殺滅腫瘤細胞。
同時小分子毒素還可以穿越細胞膜，到達周圍腫瘤細胞，起到旁殺作用。從設計來看，ADC這枚導彈，顯然能夠發(fā)揮出更強的戰(zhàn)斗力。
不過，知易行難。雖然ADC結構看似簡單，但將理論知識付諸實踐時才發(fā)現，在ADC制造過程中從單抗制備、連接子制備、小分子藥物制備到ADC 偶聯，每一步都面臨著新的挑戰(zhàn)。
ADC概念的提出可以追溯到1913年，免疫學之父Paul Ehrilich提出魔術子彈概念，為ADC的出現打下了理論基礎，但礙于當時各項技術水平的限制，這一理念難以實現。
直到2000年第一款ADC藥物Mylotarg獲批，ADC藥物才真正邁出了第一步。但是由于毒副作用太強，該款藥物于2010年退市。
以第一代ADC藥物Mylotarg為例,其在臨床使用中出現了以下四點問題:
第一點，采用鼠源抗體，人體易產生免疫反應。
第二點，腙鍵連接子不穩(wěn)定，導致脫靶現象嚴重。脫靶現象即ADC藥物在到達靶細胞之前毒素就脫落，會對周圍正常細胞造成傷害，產生較為嚴重的副作用。
第三點，隨機偶聯方式致藥物抗體比不穩(wěn)定。DAR(藥物抗體比)即是每個抗體所攜帶藥物的比例，這一比例不穩(wěn)定也會對藥效造成影響，使得治療窗口較窄。
第四點，采用傳統(tǒng)細胞毒性藥物卡奇霉素，毒性降低。
BUG太多，第一代ADC藥物就此退出歷史舞臺。但ADC的研制也并未因此而沉淪，許多藥企仍在繼續(xù)攻克難題。
面對這些問題，以T-DM1為代表的第二代藥物進行了改良。使用了人源化抗體以減少免疫反應的發(fā)生、使用不可裂解的連接子避免了毒素脫靶、使用毒性更強的MMAE、MMAF毒性藥物。但由于沒有改變偶聯方式，DAR不均的現象仍然存在，治療窗口仍然比較窄。
顯然，ADC藥物的故事沒有就此終止。以DS-8201為代表的第三代ADC，不僅給了這些問題一個更好的解決方案，也把ADC的研發(fā)帶入了一個新的時代。
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DS-8201：改寫ADC命運者
DS-8201對于ADC的小分子毒性藥物和偶聯方式均做了提高，使得整個藥物相較于第二代ADC有了質的飛躍。
在小分子毒素方面，DS-8201選擇創(chuàng)新的DNA拓撲異構酶抑制劑DXd，與微管抑制劑相比，其毒性更強，半衰期更短，也就意味著，毒素在人體內存留的時間會更短。
在困擾ADC已久的DAR不均問題上，DS-8201運用獨特的疏水性連接子與半胱氨酸殘基定點偶聯技術,實現了最大載藥量。
DS8201抗體中含有的4對鏈間二硫鍵，在還原劑作用下，暴露出8個具有親核性能的巰基。接著與連接的反應基團偶聯，形成DAR為8的ADC藥物。
以往選擇半胱氨酸殘基偶聯技術時，DAR大于4就會出現藥物聚合，但DS-8201運用疏水性的酶促裂解四肽（GGFG）連接子，避免了這一問題的出現。使得DS-8201可以在DAR為8時仍然保持穩(wěn)定，使得藥物的穩(wěn)定性提高，治療窗拓寬。
通過這兩方面的升級，DS-8201在臨床實踐中出現了不俗的表現。
在一項針對T-DM1耐藥/難治性HER2陽性轉移性乳腺癌患者的臨床Ⅱ期試驗中，DS-8201客觀緩解率（ORR）為60.9%，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為14.8個月，值得一提的是患者接受治療的中位線數為6。
這一結果意味著對于接受過多線治療且出現T-DM1耐藥的乳腺癌患者，將會有新的藥物可以使用。
8月9日第一三共宣布，在DS-8201與T-DM1進行的二線乳腺癌頭對頭臨床試驗中，DS-8201無進展生存期（PFS）數據優(yōu)于T-DM1，總生存期（OS）數據雖尚未成熟，但已有明顯趨勢可擊敗T-DM1，Ⅲ期臨床成功。
除乳腺癌外，對于胃癌，DS-8201的表現依舊犀利。在對HER2陽性晚期胃癌患者的一項Ⅱ期臨床試驗中，使用DS-8201的患者ORR為51%，PFS為5.6個月，而使用伊替立康或紫杉醇對照組的ORR為11.3%，PFS為3.5個月。
種種數據都表明，相比前幾代ADC藥物，大殺器DS-8201具有碾壓性的優(yōu)勢。鑒于DS-8201如此優(yōu)異的表現，不少藥企紛紛投入其中。
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躍遷為Big-Pharma的財富密碼
天下熙熙皆為利來，天下攘攘皆為利往。
仔細探究各大藥企對ADC研發(fā)熱情的緣由，背后蘊藏的巨大利潤定是原因之一。
目前已上市的3款第三代ADC藥物Polivy、Enhertu和Padcev在2020年均實現快速放量，分別實現收入1.69、3.91和2.22億美元，同比增長231%、211%和111100%。
2020年全球ADC藥物市場已增長至25.1億美元，復合增速約為32.9%。預計2020-2025年ADC復合增速將超過50%。
對于藥企來說，掌握開發(fā)ADC的技術顯然是至關緊要的。
ADC藥物的增長空間可以用數字去衡量，但ADC平臺所帶來的收益則難以量化。甚至可以說未來誰能掌握ADC技術的平臺，誰就能稱霸市場。
ADC行業(yè)的特點在于，藥企一旦掌握ADC制備過程中的核心技術，就可以搭建ADC技術平臺。
我們在前面介紹了ADC的結構由抗體+連接子+毒素細胞組成。那么可以想象一下，在搭建好ADC技術平臺后，對ADC的任何一個部分進行替換組合，都有可能組成一種新藥。
單就靶點而言，當有多個可以選擇的靶點時，就意味著，ADC藥物未來適應癥將進一步拓寬。
因此，擁有了ADC平臺也就意味著對于ADC藥物制備有了無限的可能，同時藥企拓寬管線的效率也可以由此得到的提升。
想必對于這一點，第一三共的感受應該最強烈。
第一三共管線目前共包括7款ADC，涉及到HER2、Trop2、HER3、B7-H3、GPR20、CDH6、MUC17等7個靶點，適應癥則布局于非小細胞肺癌、實體瘤、結直腸癌、腎細胞癌、卵巢癌等多個癌種。
通過在ADC結構的基礎之上，替換不同的靶點，第一三共快速擴充了自己的管線，相信它已經初嘗掌握ADC平臺所帶來的甜頭。
實際上，掌握ADC開發(fā)技術的想象力，不止于此。
隨著定點偶聯技術的發(fā)展，ADC連接的毒素細胞也可以替換為抗生素、TLR激動劑、STING激動劑等等，未來ADC適應癥將不僅限于癌癥，還可擴展至免疫炎癥等非癌適應癥。
并且ADC制備十分復雜，涉及到單抗制備、連接子制備、小分子藥物制備、ADC 偶聯、純化及成品生產等過程。一旦掌握ADC藥物制備過程中的技術專利，則能為藥企打造一條護城河。
仍以第一三共為例，根據專利信息，其開發(fā)了抗體偶聯STING激動劑技術。我們有理由猜測第一三共正圍繞著ADC下一盤大棋。
如今ADC市場和曾經的PD-1驚人的相似，參照PD-1時代的競爭局面，過去的PD-1憑借一己之力改變國內醫(yī)藥市場格局。
這樣看來，抓住ADC藥物發(fā)展機遇的藥企，也很可能借此機會成為下一個Big-Pharma。ADC的未來如同星辰大海，這讓藥企們如何能不心動？
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國內藥企誰能脫穎而出？
毫無疑問，面對這樣一個充滿巨大前景的藥物，沒有任何一家藥企想錯過這樣一個機會。
為了拿到ADC市場的入場券，國內的醫(yī)藥公司也可謂是八仙過海各顯神通,最終分化出了模仿、超越、創(chuàng)新三種不同格局。
模仿層面，例如國內典型的BAT8001（百奧泰）、TAA013（東曜藥業(yè)）、SHR-A1811（恒瑞藥業(yè)）從靶點到技術路徑與T-DM1都別無二致。
但是T-DM1因為其自身的血液毒性和狹窄的治療窗已經受人詬病。而這些藥企在模仿的過程中，連同T-DM1的缺點也照搬無誤，所以這部分藥物注定難以超越T-DM1，甚至有些淪為me-worse。
以百奧泰生物的兩款ADC藥物BAT8001、BAT8003為例，其結構基本和TDM-1相差無幾，因并未達到預設的優(yōu)效目標，臨床試驗被叫停，最終以失敗告終。
超越方面，有一類藥企選擇在第二代ADC藥物T-DM1的基礎上進行簡單改造，但是由于并未對實質性問題做出改革方案，能做到T-DM1的me-too就已經很好了，再做到me-better實屬難得。
典型的例子就是榮昌生物，通過對連接子和毒素進行改良，選擇小適應癥入手，成功成為首個上市的國產ADC。
創(chuàng)新領域，大家在跟隨第三代ADC藥物DS-8201的步伐，通過定點偶聯技術的改進來解決ADC藥物治療窗窄的問題。
例如科倫藥業(yè)的A166，其采用了新型細胞毒性藥物Duo-5，并且實現定點偶聯，其臨床劑量已經爬坡到6mg/kg，突破了ADC藥物治療窗窄的問題。
雖然目前獲批國產ADC藥物僅榮昌生物一家，但通過藥企對ADC布局的分析，不難猜出，未來ADC賽道內卷的程度將不亞于PD-1，如果僅憑單一的模仿已經很難從ADC市場分一杯羹。
未來想從一眾藥企中脫穎而出，要么通過創(chuàng)新解決藥物痛點，要么選擇差異化布局在時間上取得先發(fā)優(yōu)勢。
ADC藥物的痛點不用多說，治療窗狹窄、毒副作用較強，目前仍然沒有完美的解決方案。未來哪家藥企能更好解決這些問題，那么哪家藥企就能在ADC行業(yè)擁有一席之地。
不過對于藥企來說，想要去解決一款藥物的痛點并非易事，很可能投入大量時間和金錢，最后還落得竹籃打水一場空，因而me-too或me-better往往最為多見。
對于這類藥企來說，選擇不同靶點和不同適應癥，差異化競爭來取得一席之地或為最佳方案。
榮昌生物就是一個很好的例子，通過小適應癥入手，率先獲批上市，取得了不錯的成績。
不得不說，藥物的研發(fā)過程中，努力固然重要，但策略的選擇也必不可少。
不過，隨著ADC賽道逐漸擁擠，前有T-DM1占據半壁江山，后有大殺器DS-8201蠢蠢欲動，后續(xù)玩家再想如榮昌生物一樣就難了。
那么，未來誰能穿過層層包圍成為下一個大殺器？
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