Delirium
By 貓 苗 丹妮
摘要
譫妄是一種重要的臨床診斷，常見于術(shù)后和危重癥患者。它與發(fā)病率、死亡率和資源利用率的增加有關(guān)。盡管近年來(lái)譫妄的發(fā)病機(jī)制因其重要性而得到越來(lái)越多的認(rèn)識(shí)并得到深入研究，但其發(fā)生的生化機(jī)制仍存在爭(zhēng)議。為了更好地描述譫妄的生化基礎(chǔ)，這篇綜述仔細(xì)審查了一些研究，特別關(guān)注膽堿能系統(tǒng)、膽堿能抗炎通路、免疫系統(tǒng)和神經(jīng)炎癥的相互作用。盡管譫妄具有臨床影響，但仍缺乏基于證據(jù)的預(yù)防和治療方案。之前的幾項(xiàng)試驗(yàn)曾試圖通過用乙酰膽堿酯酶抑制劑調(diào)節(jié)膽堿能系統(tǒng)來(lái)預(yù)防或治療譫妄，但其結(jié)果充其量只是模棱兩可。隨著譫妄的生化基礎(chǔ)變得更加明確，未來(lái)基于免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)炎癥治療的療法研究可能被證明是非常有前途的。
介紹
譫妄是一種常見的急性神經(jīng)精神障礙，以注意力、意識(shí)、認(rèn)知和行為障礙為特征。住院患者的譫妄通常是一些突發(fā)性壓力刺激的結(jié)果，例如外傷、大手術(shù)或嚴(yán)重疾病。這種對(duì)壓力事件的功能失調(diào)反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 的急性衰竭。這種功能障礙發(fā)生的確切機(jī)制仍然難以捉摸。同時(shí)，譫妄發(fā)生的主要理論與神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的缺陷或功能障礙（例如，涉及膽堿能系統(tǒng)）、異常的應(yīng)激反應(yīng)和神經(jīng)炎癥有關(guān) [1, 2]
1.神經(jīng)損傷機(jī)制
譫妄生化機(jī)制的主要假設(shè)之一是膽堿能系統(tǒng)缺乏或功能障礙 [3]。基底前腦中的膽堿能輸入在許多高級(jí)功能中具有關(guān)鍵作用，包括記憶、注意力、喚醒和感覺處理 [4]。膽堿能缺乏假說(shuō)最初來(lái)自于觀察到抗膽堿能物質(zhì)會(huì)導(dǎo)致某些患者出現(xiàn)譫妄。譫妄的風(fēng)險(xiǎn)及其嚴(yán)重程度與增加使用具有已知抗膽堿能活性的藥物有關(guān) [5, 6]。此外，位于前腦基底部分的膽堿能神經(jīng)元在阿爾茨海默病 (AD) 中廣泛退化，這與譫妄有許多相似之處，并且已知這些患者發(fā)生急性譫妄的風(fēng)險(xiǎn)增加 [7-9]。
合成受損可能在乙酰膽堿（ACH）缺乏癥中起主導(dǎo)作用。乙酰膽堿 (ACH) 來(lái)源于乙酰輔酶 A 和膽堿，膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶是其合成的關(guān)鍵酶。它的分解由 ACH 酯酶介導(dǎo)成無(wú)活性的代謝物膽堿和醋酸鹽。前體底物缺乏是 ACH 合成受損的潛在原因 [10]。乙酰輔酶A是由糖酵解過程中碳水化合物分解產(chǎn)生的。然后乙酰輔酶A進(jìn)入檸檬酸循環(huán)，在那里它的氧化導(dǎo)致能量產(chǎn)生。因此，低血糖或嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良可能通過乙酰輔酶 A 的產(chǎn)生減少而導(dǎo)致膽堿能缺乏。在一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究中，高劑量胰島素引起的嚴(yán)重低血糖會(huì)降低大鼠腦中 ACH 的合成（通過將 [2h4] 膽堿摻入 ACH 來(lái)衡量）[10, 11]。
有趣的是，在誘發(fā)低血糖之前用膽堿酯酶抑制劑毒扁豆堿進(jìn)行預(yù)處理可減少 3 小時(shí)時(shí)大鼠的死亡數(shù)量 [11]。ACH 作用于 CNS 中的煙堿受體 (nACR) 和毒蕈堿受體（mACR 或 M 受體）。在這兩種受體中，毒蕈堿受體分布更廣，可能在譫妄和認(rèn)知功能障礙的發(fā)展中發(fā)揮更重要的作用 [4, 12]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)最廣泛的亞型是 M1 受體，參與感知注意力和認(rèn)知功能。具有抗膽堿能作用的毒素和藥物主要通過阻斷突觸后 M1 毒蕈堿受體起作用，并產(chǎn)生幻覺、意識(shí)模糊和其他認(rèn)知缺陷等癥狀。一些藥物通過阻斷 ACH 的突觸前釋放而具有抗膽堿能活性。大麻素通過與特定大麻素受體的結(jié)合抑制多種神經(jīng)遞質(zhì)（包括 ACH）的突觸前釋放 [13]。阿片類藥物還通過阿片類受體在突觸前起作用以抑制乙酰膽堿釋放 [14]。阿片類藥物和大麻素均通過 G 蛋白偶聯(lián)受體抑制鈣通道開放。鈣通道的阻斷可防止神經(jīng)去極化，從而影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放 (ACH)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中 nACR 處 ACH 功能的抑制可能在譫妄和認(rèn)知功能障礙的發(fā)展中起作用。大腦中的 nACR 與多種重要功能有關(guān)，例如記憶、學(xué)習(xí)、喚醒和獎(jiǎng)勵(lì)。一些麻醉藥物，如異氟醚、丙泊酚和一氧化二氮 (N2O)，可抑制 nACR [15, 16]。雖然主要被認(rèn)為是通過抑制 GABA 受體產(chǎn)生它們的作用，但對(duì) nACR 的阻斷可能有助于它們的催眠和遺忘特性 [17]。然而，這種封鎖也很可能部分解釋了偶爾出現(xiàn)的不良副作用出現(xiàn)譫妄。
眾所周知，硫胺素缺乏會(huì)導(dǎo)致韋尼克腦?。╓ernicke encephalopathy），癥狀為眼肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)和意識(shí)模糊。這些缺陷被認(rèn)為是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中乙酰輔酶 A 代謝改變導(dǎo)致膽堿能缺陷導(dǎo)致 ACH 缺乏的結(jié)果 [18]。為了支持膽堿能缺乏在硫胺素缺乏癥的發(fā)展中起關(guān)鍵作用的假設(shè)，乙酰膽堿酯酶抑制劑能夠減少誘發(fā)硫胺素缺乏癥的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的癥狀和死亡率 [19]。硫胺素作為參與碳水化合物代謝的幾種酶的組成部分起著關(guān)鍵作用。特別重要的是α酮戊二酸脫氫酶（alpha ketaglutarate dehydrogenase，它是檸檬酸循環(huán)和丙酮酸脫氫酶的限速步驟。這兩種關(guān)鍵酶的減少是硫胺素缺乏癥中能量和乙酰輔酶 A 消耗的主要原因 [20, 21]。
晚期 AD （阿茲海默癥）患者基底前腦中膽堿能神經(jīng)元的破壞和喪失已被充分證明。AD 與譫妄和認(rèn)知功能障礙的其他原因有許多相似之處 [22]。這些患者還表現(xiàn)出在急性疾病或大手術(shù)等壓力時(shí)譫妄和認(rèn)知功能障礙急性惡化的風(fēng)險(xiǎn)增加 [23]。對(duì)阿爾茨海默病患者大腦中膽堿能標(biāo)志物的分析表明，膽堿?；D(zhuǎn)移酶活性降低，高親和力膽堿攝取活性降低，ACH 活性降低。在這些膽堿能活性降低的部位，丙酮酸脫氫酶和α酮戊二酸脫氫酶的活性也降低。酶功能降低可能證明對(duì)膽堿能神經(jīng)元特別有害，因?yàn)樗鼈儗?dǎo)致乙酰 CoA 和膽堿減少，這不僅對(duì)能量產(chǎn)生和 ACH 的合成很重要，而且對(duì)結(jié)構(gòu)脂質(zhì)的產(chǎn)生也很重要。此外，這些患者還表現(xiàn)出葡萄糖攝取和氧化代謝減少，這很可能是由于 AD 患者大腦中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的減少 [22]。
缺氧是 ACH 缺乏癥受損的潛在重要原因 [24]。ACH 合成依賴于有氧代謝和用于產(chǎn)生乙酰輔酶 A 的檸檬酸循環(huán)，因此特別容易受到腦代謝紊亂的影響。氰化物毒素在大鼠腦中誘導(dǎo)的組織毒性缺氧可以減少 [2H4] 膽堿進(jìn)入 ACH [24]。同樣，由亞硝酸鈉 (NaNO2) 輸注引起的貧血缺氧（產(chǎn)生高鐵血紅蛋白血癥）會(huì)損害 ACH 沿同一途徑的合成。有趣的是，即使 ATP/ADP 值正常，也會(huì)發(fā)生這種合成受損，這表明即使是輕度氰化物毒性和低水平的高鐵血紅蛋白血癥也會(huì)顯著影響 ACH 水平 [11]。
輕度缺氧損害大鼠腦中乙酰膽堿的合成，正如在一項(xiàng)評(píng)估乙酰膽堿合成的研究中，將呼吸30%氧氣(PaO2 =120 mmHg)的對(duì)照大鼠與呼吸15%氧氣(PaO2= 57 mmHg)的中度缺氧混合物和10%氧氣(PaO2= 42 mmHg)的重度缺氧混合物的大鼠進(jìn)行比較。乙酰膽堿合成通過分析U-14C葡萄糖來(lái)測(cè)量。在呼吸15%氧氣的大鼠中，乙酰膽堿的合成分別減少了35%和54%。類似地，用[1-2H2，2-2H2]膽堿測(cè)定的乙酰膽堿合成，用15%的氧分別減少50%和用10%的氧分別減少68%。與呼吸30%氧氣的大鼠相比，呼吸低氧混合物的大鼠大腦乳酸鹽增加，皮質(zhì)血流量增加[24]。這些結(jié)果表明，即使是較溫和形式的缺氧也可能損害乙酰膽堿的合成，并可能導(dǎo)致譫妄和認(rèn)知功能障礙。這些發(fā)現(xiàn)可能有助于解釋腦血管意外患者伴隨的譫妄，以及他們對(duì)抗膽堿能藥物心因效應(yīng)的敏感性增加。
有趣的是，在同一研究中，吸入 70% N2O 的大鼠使 ACH 合成減少了 45% 和 53%（分別通過 [U-14C] 葡萄糖和 [1-2H2, 2-2H2] 膽堿 [24] 測(cè)量）。在其他研究中，N2O 已被證明以年齡依賴性方式對(duì)高濃度的大鼠大腦產(chǎn)生神經(jīng)毒性。然而，這些影響尚未在人體研究中顯示出來(lái) [25]。在一項(xiàng)針對(duì)接受非心臟手術(shù)的老年患者的研究中，與未接受 N2O 的患者相比，使用 N2O 不會(huì)增加 POD/POCD 的風(fēng)險(xiǎn) [26]。迄今為止，麻醉期間使用 N2O 與 POD 或 POCD 發(fā)生率增加之間沒有聯(lián)系。對(duì)大鼠產(chǎn)生這些有害影響的原因以及在人類研究中的明顯差異尚不完全清楚。
膽堿能系統(tǒng)與其他神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)有重要的相互作用，其他神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的功能障礙也與譫妄有關(guān)。特別是，多巴胺過量與過度活躍的譫妄和精神病有關(guān)[3, 27]。多巴胺通過海馬體和前額葉皮層中的 D1 受體起作用，這在短期記憶和執(zhí)行功能中起著重要作用 [28]。多巴胺過量與乙酰膽堿的伴隨減少有關(guān)。這種反向關(guān)系可能是譫妄發(fā)病的關(guān)鍵機(jī)制之一。缺氧是急性譫妄的一個(gè)有據(jù)可查的原因。缺氧會(huì)導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺激增，然后導(dǎo)致神經(jīng)元釋放乙酰膽堿減少，從而導(dǎo)致譫妄 [29]。多巴胺水平與 ACH 之間的這種關(guān)系進(jìn)一步由精神安定藥（特別是氟哌啶醇）在治療急性譫妄中作為多巴胺拮抗劑的功效得到證實(shí)。此外，多巴胺能藥物（如左旋多巴）和影響多巴胺突觸內(nèi)水平的藥物（可卡因、安非他明）以劑量依賴性方式與譫妄相關(guān) [30, 31]。
血清素 (5-HT) 是另一種影響乙酰膽堿水平的重要神經(jīng)遞質(zhì)；然而，發(fā)生這種情況的機(jī)制似乎相當(dāng)復(fù)雜。5-HT 有可能增加或減少乙酰膽堿水平，這些影響可能由血清素受體亞型以及大腦中受體被刺激的位置介導(dǎo)。例如，用芬氟拉明刺激大鼠海馬 5-HT 的釋放進(jìn)一步刺激了 ACH 通過 HT3 受體的釋放。這種過度釋放的乙酰膽堿可以被 5-HT3 受體阻滯劑抑制 [32]。同樣，通過直接輸注血清素刺激大鼠海馬釋放 ACH 可以被 5-HT1A 受體拮抗劑阻斷，表明 5-HT1A 受體的 5-HT 作用可能在 ACH 水平中起重要作用 [33]。在大鼠大腦的額葉皮層中，5-HT4 受體激動(dòng)劑的結(jié)合可刺激 ACH 的釋放 [34]。相反，有證據(jù)表明 5-HT 會(huì)阻止大鼠紋狀體中 ACH 的釋放 [35, 36]。5-HT 的產(chǎn)生依賴于前體色氨酸 (TRP)。據(jù)推測(cè)，降低 TRP 水平可以降低 5-HT，最終導(dǎo)致譫妄。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前 TRP 水平低與高危人群術(shù)后譫妄發(fā)生率增加有關(guān) [37]。然而，最近的另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，血漿 5-HT 水平與危重患者譫妄發(fā)生率之間沒有相關(guān)性 [38]。5-HT 對(duì) CNS 中 ACH 的影響及其在譫妄風(fēng)險(xiǎn)中可能發(fā)揮的作用當(dāng)然值得進(jìn)一步研究。
SUMMER
2.炎癥反應(yīng)
伴隨急性疾病或大手術(shù)的炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是引起POD、POCD以及經(jīng)常伴隨創(chuàng)傷或嚴(yán)重疾病的精神錯(cuò)亂的主要因素之一[39，40]。炎癥導(dǎo)致精神錯(cuò)亂的機(jī)制可能是多因素的。海馬體中TNF的組織濃度是抑郁情緒的標(biāo)志之一[41]。炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活與促炎細(xì)胞因子釋放到血流中以及免疫細(xì)胞的募集有關(guān)[42-44]。健康的免疫反應(yīng)對(duì)于適當(dāng)?shù)膫谟?、組織損傷的修復(fù)以及在不損害宿主自身細(xì)胞和組織的情況下對(duì)抗感染至關(guān)重要。炎癥反應(yīng)可能是有害的，除非通過反調(diào)節(jié)機(jī)制加以控制，否則會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的損害或死亡[45]。因此，在炎癥反應(yīng)過程中必須同時(shí)激活反調(diào)節(jié)抗炎機(jī)制，以抵消其潛在的有害作用。這種抗炎反應(yīng)的主要成分是抗炎細(xì)胞因子(即IL-10)、應(yīng)激激素和有趣的神經(jīng)抑制反應(yīng)[43，46]。神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)的傳入神經(jīng)回路是周圍神經(jīng)，它們感知并向中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳遞關(guān)于感染或損傷的信號(hào)。然后，這些信號(hào)通過乙酰膽堿的釋放，通過迷走神經(jīng)觸發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳出通路[47]。這種乙酰膽堿的釋放減弱了表達(dá)NACH亞單位α-7的免疫細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-6和白細(xì)胞介素-1β[40，42，48，49]。直接電刺激迷走神經(jīng)可以顯著抑制迷走神經(jīng)支配的器官(脾臟、肝臟、胃腸道和心臟)中先天免疫細(xì)胞分泌細(xì)胞因子[50]。這種迷走神經(jīng)刺激顯著降低了TNF、IL-1、IL-6和IL-8的產(chǎn)生，但不改變抗炎細(xì)胞因子IL-10的產(chǎn)生。這些促炎細(xì)胞因子的減弱將促炎反應(yīng)維持在適當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)[42]。在創(chuàng)傷、敗血癥、內(nèi)毒素血癥和失血性休克等過度釋放細(xì)胞因子的綜合征中，這種免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)可以保護(hù)機(jī)體免受器官損傷和死亡。這種神經(jīng)抑制反應(yīng)可能代表了一種進(jìn)化的古老適應(yīng)，可以追溯到擁有原始神經(jīng)和免疫系統(tǒng)的無(wú)脊椎動(dòng)物線蟲[51]。
這一神經(jīng)通路的發(fā)現(xiàn)提出了一個(gè)假設(shè)，即某些自身免疫性疾病的進(jìn)展可能與神經(jīng)抑制活性的喪失有關(guān)[52]。在一項(xiàng)對(duì)非肥胖糖尿病小鼠模型的研究中，胰島素產(chǎn)生的β細(xì)胞周圍的神經(jīng)元在β細(xì)胞本身之前就被破壞了。
失調(diào)的神經(jīng)免疫反應(yīng)和功能失調(diào)的膽堿能系統(tǒng)可能是導(dǎo)致神志不清的原因之一。即使在手術(shù)前，患有術(shù)后精神障礙的患者的膽堿酯酶活性水平也較低[40]。此外，急性疾病期間低水平的膽堿酯酶活性與促炎細(xì)胞因子升高有關(guān)[56，57]。這表明低水平的膽堿酯酶活性代表功能失調(diào)或退化的膽堿能系統(tǒng)，這可能導(dǎo)致或?qū)е滦g(shù)后或急性疾病期間出現(xiàn)精神錯(cuò)亂的高風(fēng)險(xiǎn)[40]。膽堿酯酶活性的降低尤其令人感興趣，因?yàn)檫@些發(fā)現(xiàn)在AD死亡患者的尸檢中也有很好的記錄。雖然這些結(jié)果沒有提供乙酰膽堿酯酶水平如何與ACH外周水平或迷走神經(jīng)對(duì)炎癥反應(yīng)的反應(yīng)性相關(guān)的結(jié)論，但這些結(jié)果確實(shí)表明，基線乙酰膽堿酯酶水平可能是術(shù)后炎癥反應(yīng)升高的候選生物標(biāo)志物和POD/POCD的危險(xiǎn)因素[58]。
如前所述，手術(shù)、創(chuàng)傷或急性疾病的壓力會(huì)觸發(fā)免疫系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)，其特征是同時(shí)釋放促炎和抗炎細(xì)胞因子。然而，在患有POD的患者中，C-反應(yīng)蛋白水平被發(fā)現(xiàn)明顯高于沒有表現(xiàn)出精神錯(cuò)亂的患者[59，60]。此外，這些患者還表現(xiàn)出促炎因子(IL-6、IL-8、IL-1βα、TNF-α)與抗炎細(xì)胞因子(IL-10)的嚴(yán)重失衡。這種向更高的細(xì)胞因子促炎比率的失衡可能是術(shù)后或急性應(yīng)激期間所見的精神錯(cuò)亂的關(guān)鍵機(jī)制[39]。
雖然膽堿能系統(tǒng)的功能障礙似乎在急性應(yīng)激引起的進(jìn)一步功能紊亂的炎癥反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用，但這種炎癥反應(yīng)導(dǎo)致精神錯(cuò)亂和認(rèn)知功能障礙的機(jī)制仍需探索。如前所述，在患有精神錯(cuò)亂的患者中，異常的應(yīng)激反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致過度的促炎狀態(tài)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，小膠質(zhì)細(xì)胞的激活導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的過度釋放[58，61]。這種生物化學(xué)231過度炎癥反應(yīng)的結(jié)果是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的神經(jīng)炎癥。特別是，海馬體可能特別容易受到神經(jīng)炎性侮辱，因?yàn)楸娝苤?，海馬體對(duì)認(rèn)知至關(guān)重要，而且非常容易受到衰老的影響[41，62]。此外，由于阿爾茨海默病與精神錯(cuò)亂有一些相似之處，值得注意的是，在重度阿爾茨海默病患者中，皮質(zhì)退化是一個(gè)共同特征，海馬似乎特別容易受到疾病的破壞性影響[63，64]。
神志不清時(shí)海馬記憶功能障礙的一個(gè)關(guān)鍵機(jī)制與促炎細(xì)胞因子IL-1β的作用有關(guān)[65]。一項(xiàng)評(píng)估大鼠恐懼條件作用的有趣研究發(fā)現(xiàn)，使用誘導(dǎo)IL-1β的藥物可以影響依賴海馬功能的記憶的鞏固，但對(duì)海馬獨(dú)立記憶通路(聽覺線索恐懼條件作用)沒有影響[48]。此外，與IL-1β相關(guān)的記憶處理功能障礙可以通過阻斷這種細(xì)胞因子的作用來(lái)預(yù)防。老年髖部骨折是POD/POCD的高危人群。最近一項(xiàng)對(duì)老年急性髖部骨折患者進(jìn)行手術(shù)的研究發(fā)現(xiàn)，與沒有繼續(xù)發(fā)展為精神錯(cuò)亂的患者相比，患有POD的患者腦脊液中的IL-1β水平升高[66]。在最近的另一項(xiàng)使用整形外科小鼠模型的研究中，在全身麻醉下接受脛骨手術(shù)的小鼠，記憶障礙與血漿細(xì)胞因子增加、海馬小膠質(zhì)細(xì)胞增生以及海馬中IL-1β表達(dá)增加相關(guān)[67]。
腫瘤壞死因子通過作用于IL-1、β和其他促炎細(xì)胞因子的上游，是炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵觸發(fā)因子之一。在對(duì)小鼠大手術(shù)后細(xì)胞因子水平的分析中，腫瘤壞死因子α是最先在血漿中檢測(cè)到的促炎細(xì)胞因子之一(大約在術(shù)后30分鐘檢測(cè)到)。相反，直到術(shù)后大約6小時(shí)才檢測(cè)到IL-1β[68]。術(shù)前應(yīng)用抗腫瘤壞死因子能有效降低術(shù)后6h和24h的IL-1β水平。然而，如果將抗腫瘤壞死因子的應(yīng)用推遲到術(shù)后1小時(shí)，其應(yīng)用對(duì)促炎細(xì)胞因子水平?jīng)]有影響。為了在大鼠模型中將炎癥過程與認(rèn)知變化聯(lián)系起來(lái)，分析了手術(shù)后的情境恐懼反應(yīng)(傷害性足部電擊刺激)。術(shù)后恐懼反應(yīng)顯著降低，代表一種認(rèn)知功能障礙和海馬依賴性記憶損傷。術(shù)前應(yīng)用抗腫瘤壞死因子治療可顯著改善這種認(rèn)知損害[68]。
手術(shù)前給予抗TNF有效地減少了小鼠骨科手術(shù)后的腦小膠質(zhì)細(xì)胞增生[68]。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的先天免疫細(xì)胞。它們的功能是巨噬細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫防御的主要形式。在基線狀態(tài)下，它們?nèi)蕴幱陟o止、靜止?fàn)顟B(tài)，但可被促炎細(xì)胞因子、細(xì)胞壞死因子、脂多糖和其他幾種因素激活。激活后，小膠質(zhì)細(xì)胞將它們的細(xì)胞體從細(xì)小的、具有長(zhǎng)分支過程的細(xì)胞體轉(zhuǎn)變?yōu)槟軌蛲淌杉?xì)胞的大變形蟲形狀(稱為小膠質(zhì)細(xì)胞增生的特征)[69]。小膠質(zhì)細(xì)胞的這種激活伴隨著大量潛在毒性介質(zhì)的產(chǎn)生，以及促炎細(xì)胞因子的進(jìn)一步增強(qiáng)和釋放。小鼠手術(shù)前應(yīng)用抗腫瘤壞死因子可顯著預(yù)防術(shù)后小膠質(zhì)細(xì)胞增生，并降低系統(tǒng)細(xì)胞因子反應(yīng)[68]。術(shù)前應(yīng)用抗腫瘤壞死因子治療也可以減輕術(shù)后記憶損害(通過情境恐懼反應(yīng)來(lái)衡量)，并減輕海馬炎癥。
高齡是POD和POCD發(fā)生的主要術(shù)前危險(xiǎn)因素之一。有證據(jù)表明，老年人群中的小膠質(zhì)細(xì)胞更傾向于炎癥性表型[58，70]。這種表型的相對(duì)轉(zhuǎn)變被稱為小膠質(zhì)細(xì)胞啟動(dòng)，可能反映了與衰老相關(guān)的炎癥增加。此外，這種小膠質(zhì)細(xì)胞的啟動(dòng)可能是解釋老年患者對(duì)POD或POCD易感性的關(guān)鍵機(jī)制[58]。
MicroRNAs(MiRNAs)是能夠影響基因表達(dá)的非編碼RNA鏈。MiRNAs主要起負(fù)面調(diào)節(jié)作用，通過降解mRNAs或抑制靶基因的翻譯來(lái)影響基因表達(dá)[71]。最近的研究越來(lái)越多地表明miRNAs的解除調(diào)控與多種疾病過程有關(guān)，包括阿爾茨海默病和認(rèn)知功能障礙。有證據(jù)表明，miRNA-146上調(diào)炎癥與AD的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)[72]。因此可以想象，miRNA的失調(diào)可能影響炎癥的上調(diào)，從而影響POCD。特別是miRNA-572的低表達(dá)被認(rèn)為是POCD的早期標(biāo)志。推測(cè)在POCD早期，miRNA-572可能下調(diào)以上調(diào)其下游靶基因。在POCD大鼠模型中，側(cè)腦室注射mi-RNA572抑制劑改善了認(rèn)知功能，這是通過水迷宮測(cè)試來(lái)測(cè)量的[73]。
與大手術(shù)或嚴(yán)重疾病相關(guān)的精神錯(cuò)亂和認(rèn)知功能障礙的病理生理學(xué)背后的確切機(jī)制仍不完全清楚。可能有無(wú)數(shù)因素最終可能被證明與一種明顯復(fù)雜的病理形式有關(guān)。由于目前尚無(wú)有效預(yù)防或治療神志不清和認(rèn)知功能障礙的有效方法，未來(lái)對(duì)神志不清的機(jī)制和生化基礎(chǔ)的研究有望為臨床提供可能的治療或預(yù)防策略。膽堿能缺乏或功能障礙系統(tǒng)可能是精神錯(cuò)亂生理學(xué)的一個(gè)關(guān)鍵方面。盡管精神錯(cuò)亂和阿爾茨海默病之間有相似之處，但已證實(shí)的治療阿爾茨海默病的方法并不能可靠地預(yù)防或治療術(shù)后精神錯(cuò)亂。起初，人們非常樂觀地認(rèn)為，由于乙酰膽堿酯酶抑制劑在治療AD方面的療效有限，在治療或預(yù)防POD和POCD方面可能會(huì)有一些好處。到目前為止，結(jié)果好壞參半。雖然最近的一份報(bào)告顯示，在接受髖部骨折手術(shù)的高危患者中，透皮貼劑能夠預(yù)防POD，但另一項(xiàng)研究表明，在心臟手術(shù)中，術(shù)前口服利瓦斯明預(yù)防POD沒有任何益處[74，75]。然而，動(dòng)物研究中的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，給予乙酰膽堿酯酶抑制劑可以抑制全身炎癥，提高膿毒癥動(dòng)物的存活率[76]。然而，最近的一項(xiàng)針對(duì)危重患者的研究表明，與單獨(dú)使用氟哌啶醇治療相比，使用利凡斯明作為氟哌啶醇輔助治療的危重患者的死亡率實(shí)際上更高[77]。這些混合的結(jié)果證明了膽堿能系統(tǒng)的復(fù)雜性及其在認(rèn)知和免疫中的關(guān)鍵作用。
未來(lái)展望
未來(lái)對(duì)手術(shù)、創(chuàng)傷和危重病免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)的研究可能證明對(duì)譫妄和認(rèn)知功能障礙的預(yù)防或治療是有益的。特別是，細(xì)胞因子選擇性治療是一種有趣的方式，可能被證明是有用的。抗腫瘤壞死因子具有可接受的安全性，并在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病和強(qiáng)直性脊柱炎等炎癥疾病中顯示出益處。證據(jù)表明，抗腫瘤壞死因子可能有利于預(yù)防或治療過氧化物酶/POCD病。此外，神經(jīng)炎癥與微小核糖核酸之間的關(guān)系是一個(gè)令人興奮的新研究領(lǐng)域，有待進(jìn)一步研究探索。用激動(dòng)劑或拮抗劑miRNAs調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥反應(yīng)是治療譫妄和認(rèn)知功能障礙的一種有前途的方法。
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