阿司匹林是非常重要的抗栓藥物，在心血管病的一、二級預(yù)防中具有舉足輕重的作用，也是急性冠狀動脈綜合征（不穩(wěn)定性心絞痛、急性心肌梗塞）和冠心病介入治療后雙聯(lián)抗血小板治療的必選藥物之一。然而，近些年來，隨著臨床應(yīng)用的增加，人們對阿司匹林的療效及安全性產(chǎn)生了諸多質(zhì)疑。如何更好地選擇抗血小板藥物，成為心血管病領(lǐng)域中值得重視和期待的問題。
一. 阿司匹林的胃腸道不良反應(yīng)與上消化道高出血發(fā)生率成治療中的致命軟肋
阿司匹林為非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥物，最初用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)疾病的對癥止痛及感冒發(fā)熱的退燒治療，作為抗血小板藥物轉(zhuǎn)用于心血管疾病的抗栓治療后雖劑量有所降低，但由于成為長期用藥其胃腸道不良反應(yīng)并未減少，嚴重者甚或?qū)е律舷莱鲅?。?jù)統(tǒng)計，阿司匹林胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率高達21％～35％，各種出血發(fā)生率約9.3％（其中2.7％為上消化道出血），更為令人訝異的是，我們通常認為空腹時阿司匹林的胃腸道刺激更大，而餐后可減少阿司匹林的胃腸道不適癥狀，然而，恰恰相反，根據(jù)一項國人單中心的研究結(jié)果，餐后服用阿司匹林的胃腸道不良反應(yīng)及上消化道出血的發(fā)生率最高，分別達35.2％和4.2％，高于餐時及睡前，而餐前服藥的發(fā)生率最低，分別為29.6％和0.7％。
阿司匹林的胃腸道不良反應(yīng)和上消化道出血發(fā)生率于餐前服藥時最低、餐后服藥時最高，結(jié)果出人意料
近些年來，阿司匹林在心血管一級預(yù)防和一些低?；颊咧械膽?yīng)用價值受到質(zhì)疑，患者總體獲益較低，其實與阿司匹林導(dǎo)致機體出血發(fā)生不無相關(guān)，嚴重的出血事件在一定程度上抵消了阿司匹林預(yù)防血栓帶給患者的心血管獲益。
除了上述胃腸道不良反應(yīng)外，阿司匹林還存在另一致命缺陷，即在標準劑量、規(guī)范服藥的少部分患者仍可發(fā)生血栓事件，有人稱之為“阿司匹林扺抗”。對于急性冠狀動脈綜合征及介入治療應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板治療的患者，阿司匹林抵抗所導(dǎo)致的血栓事件，常常成為患者病情加劇或死亡的原因之一。
二. 氯吡格雷替代治療用于阿斯匹林不耐受，美好愿望成泡影
在服用阿司匹林的患者中，如果出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)或不嚴重的上消化道出血，患者又必須服用抗血小板藥物時，在加用質(zhì)子泵抑制劑的基礎(chǔ)上，如果患者單用阿司匹林，我們常常會換用氯吡格雷，如果患者服用阿司匹林＋氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療，多數(shù)醫(yī)生的做法也是停用阿司匹林而保留氯吡格雷，許多專家共識也是這么推薦的。之所以如此，是因為我們理所當然地認為氯吡格雷的胃腸道副作用應(yīng)該明顯輕于阿司匹林。然而，2021年11月6日召開的美國經(jīng)導(dǎo)管心血管治療學(xué)術(shù)會議（TCT ）上發(fā)布的OPT-PEACE研究徹底顛覆了我們的認知，在這項包含阿司匹林與氯吡格雷的頭對頭研究中，氯吡格雷的胃腸道出血發(fā)生率與阿司匹林無統(tǒng)計學(xué)差異，甚至還略高于阿司匹林，這鐵一般的事實無情地“啪啪”打臉?；蛟S，氯吡格雷作為阿司匹林的替換或替補的時代即將終結(jié)，除非是因阿司匹林過敏而用氯吡格雷進行替代性治療。
OPT-PEACE研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷與阿司匹林胃腸道粘膜損傷率無顯著差異，甚至出血更多，結(jié)果同樣令人意外
氯吡格雷的抗血小板機制不同于阿司匹林，它是如何導(dǎo)致胃腸道粘膜受損及出血的呢？如果說阿司匹林是通過局部和全身作用引起消化道損傷、出血的話，氯吡格雷則通過非競爭性抑制ADP受體、使血小板源性生長因子釋放及血管內(nèi)皮生成因子合成減少進而抑制胃腸道新生血管形成，使消化道粘膜損傷修復(fù)作用減弱，導(dǎo)致消化道粘膜的損害加劇、引起出血，這里不多贅述，詳見下圖說明。
此外，氯吡格雷也存在所謂“氯吡格雷抵抗”的問題，這主要是因為氯吡格雷進入體內(nèi)后并不能直接作用于血小板ADP受體，而是須經(jīng)肝臟CYP依賴性氧化作用代謝出活性物質(zhì)才能與血小板P2Y12受體結(jié)合、抑制血小板粘附聚集及血栓形成。此間參與代謝的肝酶存在基因多態(tài)性，慢代謝型患者往往產(chǎn)生的活性物質(zhì)減少、抑制血小板聚集的作用下降，從而使得血栓形成風(fēng)險增加，因此，近些年來許多醫(yī)院開展了氯吡格雷的相關(guān)基因檢測，目的就是篩選出潛在的“氯吡格雷抵抗”患者、盡可能地減少血栓形成的機率。
同替格瑞洛直接與血小板P2Y12受體結(jié)合不同，氯吡格雷需經(jīng)肝臟代謝出活性物質(zhì)，肝酶的基因多態(tài)性成為隱患
三. 吲哚布芬成新寵，抗血小板作用療效好且安全性高
由于阿司匹林和氯吡格雷的胃腸道損傷及出血發(fā)生率較高，尋找高效且安全的抗血小板藥物迫在眉睫。吲哚布芬的研發(fā)問世及臨床推廣應(yīng)用可謂恰逢其時。
吲哚布芬在與阿司匹林的藥理作用比較中更勝一籌
吲哚布芬與阿司匹林的作用機制相同，通過抑制血小板COX-1發(fā)揮抗血小板作用，但不同于阿司匹林的是，吲哚布芬選擇性抑制血小板COX-1而對前列環(huán)素的生成作用影響較小，因此胃腸道反應(yīng)更少；意大利的一項多中心臨床試驗發(fā)現(xiàn)，吲哚布芬的服用者僅3.9％出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中絕大多數(shù)為輕度胃腸道不適，且出血風(fēng)險更低（0.38％），這是阿司匹林遠不能比擬的。
意大利的一項多中心臨床試驗表明，吲哚布芬胃腸道不良反應(yīng)少、出血風(fēng)險低，安全性更高
另外，與阿司匹林持續(xù)性抑制血小板功能不同，吲哚布芬抑制血小板聚集具有可逆性，停藥24小時血小板功能即可恢復(fù)，如果需行外科手術(shù)，吲哚布芬服用者僅需停藥1天即可，而阿司匹林則須停藥5～7天。
吲哚布芬不僅副作用少、安全性高，而且其臨床作用絲毫不遜色于阿司匹林。一項納入19個RCT、共5304例患者的薈萃分析表明，吲哚布芬在心血管死亡、全因死亡、心肌梗死、卒中及血栓事件發(fā)生上與阿司匹林無明顯統(tǒng)計學(xué)差異（p＞0.05），充分彰顯了吲哚布芬在預(yù)防缺血性心腦血管病方面的良好效果。
薈萃分析表明，吲哚布芬在預(yù)防心、腦血管缺血性事件方面更為有效、更為安全
上個月，由復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院葛均波院士牽頭、全國103家醫(yī)院參與的Option研究在美國心臟協(xié)會（AHA）科學(xué)年會重磅公布，研究結(jié)果表明，在冠心病植入支架患者吲哚布芬聯(lián)合氯吡格雷治療12個月的臨床獲益不劣于阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷，安全性方面前者出血（尤其是BARC 2型出血）發(fā)生率顯著低于后者，該研究證實吲哚布芬聯(lián)合氯吡格雷治療可作為中國冠心病患者PCⅠ術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療提供優(yōu)化治療策略，為臨床醫(yī)生和患者的抗栓用藥方案提供更多思路和更為安全的選擇。
Option研究主要終點：吲哚布芬雙抗組較阿司匹林雙抗組顯著降低了主要終點事件風(fēng)險
Option研究次要療效終點：吲哚布芬雙抗組和阿司匹林雙抗組療效終點事件發(fā)生率相似
Option次要安全終點：吲哚布芬雙抗組出血顯著低于阿司匹林雙抗組，尤其是BARC 2型出血（HR 0.48 p＜0.001）
聯(lián)系客服
