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越來越多的證據(jù)表明，腫瘤微環(huán)境（TME）與癌癥的預(yù)后和治療效果密切相關(guān)。然而目前尚無可靠的TME評估系統(tǒng)可以準確預(yù)測胃癌的預(yù)后。在這項研究中，作者基于51個免疫細胞評估了1422個胃癌樣本的免疫微環(huán)境評分（IMS）。另外，作者還探討了IMS與胃癌預(yù)后、免疫細胞浸潤、癌癥亞型和潛在免疫逃逸機制之間的關(guān)系。結(jié)果表明，基質(zhì)細胞的激活和免疫浸潤水平的降低與低IMS相關(guān)。Epstein-Barr病毒感染、腫瘤突變負荷、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、免疫細胞浸潤以及免疫檢查點分子（PD-1/PD-L1）的高表達與高IMS有關(guān)。此外，高IMS的患者對PD-1/PD-L1抑制劑反應(yīng)性更好。低IMS的患者有可能在使用羅米地辛治療后轉(zhuǎn)化為免疫浸潤亞型。

發(fā)表雜志：NPJ Genom Med.

影響因子：8.617

本文屬于評分后將樣本分高低評分組進行分析的思路，我們將其歸為腫瘤分型分析的一種，類似的分型文章我們也解讀過很多

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研究背景

胃癌是世界上第5大最常見的惡性腫瘤，盡管其發(fā)病率和死亡率在過去幾年有所下降，但胃癌仍然是一個嚴重的全球健康問題。目前，手術(shù)、化療、放療和靶向治療是胃癌的主要治療方法。近年來，免疫療法在惡性腫瘤治療中取得了革命性的進展。腫瘤微環(huán)境（TME）是一個復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，由各種類型的細胞和細胞外基質(zhì)的其他非細胞成分組成，具有明顯的異質(zhì)性。研究表明，對免疫療法的積極反應(yīng)通常取決于腫瘤細胞與TME中免疫調(diào)節(jié)劑之間的動態(tài)相互作用。腫瘤細胞通過影響PD-1/PD-L1信號通路和分泌白細胞介素2（IL-2）等抑制因子誘導(dǎo)免疫逃逸，從而抑制浸潤免疫細胞的反應(yīng)和功能。因此，在TME狀態(tài)下更精確分層方法的開發(fā)對于優(yōu)化免疫治療意義重大。

流程圖

分析解讀：

數(shù)據(jù)收集

①從GEO（GSE84437、GSE34942、GSE15459、GSE57303）、TCGA-STAD和ACRG隊列收集胃癌患者的基因表達譜和相應(yīng)的臨床信息。

②GSE28541收集胃癌術(shù)后化療和放療數(shù)據(jù)。

③PRJEB25780收集胃癌的PD-L1治療隊列。

④從GSE155452和GSE70120獲得羅米地新處理前后胃癌細胞系的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)。

與預(yù)后相關(guān)的IMS免疫細胞

①分析已發(fā)表的研究中總共51個TME細胞特征，使用單樣本基因集富集分析(ssGSEA)估計免疫富集評分。

②單變量Cox回歸分析免疫富集評分對每個胃癌隊列的生存預(yù)后。

③計算隊列中每個胃癌患者的IMS，并以IMS中位數(shù)作為截斷值將患者分為高IMS組和低IMS組并進行生存分析。

④對ACRG和TCGA隊列中的胃癌樣本進行分型。

⑤采用ssGSEA對胃癌樣本進行KEGG功能富集分析。

結(jié)果：

下圖a：薈萃分析和單變量Cox分析確定胃癌中具有預(yù)后價值的免疫細胞類型。

下圖b：ACRG隊列中的IMS，OS的Kaplan-Meier曲線。

下圖c：胃癌亞型與IMS之間的關(guān)系，中心線代表中值。

下圖d：Sankey圖顯示IMS和胃癌亞型之間的關(guān)系。

下圖e：GSVA結(jié)果顯示在高低IMS組中富集的KEGG通路。

IMS在胃癌中的功能分析

①評估高和低IMS組的特定生物過程相關(guān)的基因。

②分析高和低IMS組中27個TME細胞的免疫浸潤水平。

③分析IMS和DNA損傷修復(fù)(DDR)途徑之間的聯(lián)系。

結(jié)果：

下圖a：高IMS組和低IMS組之間免疫相關(guān)通路和基質(zhì)激活通路的差異，包括EMT、TGF-β、血管生成、效應(yīng)CD8 T細胞和抗原提呈。

下圖b：免疫相關(guān)通路和基質(zhì)激活通路的特征評分與IMS之間的關(guān)系。

下圖c：高、低IMS患者中27種預(yù)后相關(guān)免疫細胞類型的差異表達。

下圖d：熱圖顯示胃癌樣本中8種DDR途徑的富集分數(shù)。

下圖e：8個DDR途徑富集分數(shù)與IMS之間的相關(guān)性分析。

下圖f：高IMS組與低IMS組的DDR途徑的GSEA分析。

IMS與潛在免疫逃逸機制之間的相關(guān)性

①分析高和低IMS組與腫瘤免疫原性之間的關(guān)系。

②分析高和低IMS組與免疫調(diào)節(jié)分子之間的關(guān)系。

③IMS與MSI、TMB和免疫檢查點分子之間的相關(guān)性。

④根據(jù)微衛(wèi)星穩(wěn)定性狀態(tài)（MSS、MSI-L和MSI-H）分析IMS與免疫檢查點分子（PDCD1、CD274和CTLA4）在不同亞型中表達的相關(guān)性。

結(jié)果：

下圖a：上部：高和低IMS組之間腫瘤突變負荷(TMB)、癌睪丸抗原(CTA)評分、腫瘤內(nèi)異質(zhì)性(ITH)評分和同源重組缺陷(HRD)評分的比較；下部：高和低IMS組之間的非整倍體評分、雜合性丟失(LOH)評分、端粒等位基因失衡(TAI)評分和大規(guī)模狀態(tài)轉(zhuǎn)換(LST)評分的比較。

下圖b：上部：腫瘤部位的MHC、共刺激物和共抑制劑mRNA表達相對于配對正常組織中的log2倍變化的比較。下部：高和低IMS組的MHC分子、共刺激物和共抑制劑的拷貝數(shù)值的log2比率的比較。

下圖c：IMS和免疫檢查點分子表達與腫瘤免疫原性評分之間的相關(guān)性。

下圖d：散點圖揭示了不同亞型（MSS、MSI-S和MSI-H）中IMS與免疫檢查點分子（CD274、PDCD1和CTLA4）表達之間的相關(guān)性。

IMS與基因組改變的相關(guān)性

①探討IMS與基因組改變（包括SCNV和突變）之間的關(guān)系。

②分析高和低IMS亞型的GISTIC和拷貝數(shù)擴增/缺失頻率。

③分析不同亞型之間基因組改變（FGA）、基因組擴增（FGG）和基因組缺失（FGL）的差異。

④分析基因突變與IMS之間的關(guān)聯(lián)。

⑤探討突變基因是否與潛在免疫逃逸機制相關(guān)。

⑥探討突變基因是否影響高IMS和低IMS患者的生存狀態(tài)。

結(jié)果：

下圖a：TCGA胃癌隊列中高IMS組和低IMS組之間體細胞拷貝數(shù)變異(SCNV)的比較。

下圖b：在不同AJCC階段、病理亞型和IMS亞型中，FGA、FGG和FGL值的差異。

下圖c：顯示胃癌樣本中基因突變的熱圖。

下圖d：TCGA胃癌隊列中與IMS相關(guān)的前20個最常突變基因。

下圖e：PIK3CA、ARID1A和KMT2D突變引起免疫檢查點分子（CD274、PDCD1和CTLA4）的表達升高。

下圖f：PIK3CA、ARID1A、KMT2D和TP53突變與預(yù)后。

IMS對胃癌預(yù)后及術(shù)后輔助治療反應(yīng)的預(yù)測

①對胃癌樣本進行分層以估計IMS與ACRG隊列中總生存期的關(guān)系。

②評估IMS與TCGA數(shù)據(jù)庫（33種癌癥）樣本預(yù)后的關(guān)系。

③通過單變量和多變量Cox回歸分析評估IMS能否作為胃癌的獨立預(yù)后因素。

結(jié)果：

下圖a：使用單變量Cox回歸分析不同亞型中IMS的預(yù)后價值。

下圖b：單變量Cox回歸分析顯示IMS是19種癌癥的有利預(yù)后因素。

下圖c：年齡、術(shù)后輔助化療和IMS是胃癌的獨立預(yù)后因素。

下圖d：術(shù)后化療可降低高、低IMS患者的復(fù)發(fā)風險，延長生存期。

下圖e：術(shù)后放療可顯著改善高、低IMS患者的預(yù)后。

IMS對免疫檢查點抑制劑治療的反應(yīng)的預(yù)測

①探索IMS與免疫療法之間的關(guān)系，使用免疫熒光染色分析高低IMS中的CD8細胞浸潤。

②腫瘤免疫功能異常與排除（TIDE）算法評估高低IMS組對PD-1/PD-L1抑制劑反應(yīng)的預(yù)測作用。

②使用PRJEB25780隊列（PD-L1抑制劑治療晚期胃癌）分析IMS是否可以預(yù)測免疫治療反應(yīng)。

結(jié)果：

下圖a：免疫熒光染色顯示高IMS組CD8 T細胞浸潤和PD-L1蛋白表達明顯高于低IMS組。

下圖b：TIDE算法顯示高IMS組對PD-1/PD-L1抑制劑治療有反應(yīng)，而低IMS組對免疫檢查點抑制劑治療無反應(yīng)。

下圖c：完全緩解(CR)/部分緩解(PR)組的IMS高于疾病穩(wěn)定(SD)/疾病進展(PD)組。

下圖d：對PD-L1抑制劑免疫療法有反應(yīng)的患者比例：CR/PR和SD/PD：高IMS組為83%/17%，低IMS組為39%/61%。

下圖e：PRJEB25780隊列中免疫治療反應(yīng)的IMS。

下圖f：IMS、MSI、EBV和CPS對PD-L1抑制劑免疫治療患者的預(yù)測價值。

高和低IMS患者對化療藥物敏感性的預(yù)測

①使用CTRP和PRISM數(shù)據(jù)庫預(yù)測胃癌的潛在治療藥物。

②通過GEO數(shù)據(jù)庫搜索羅米地辛治療癌癥的數(shù)據(jù)集并分析。

結(jié)果：

下圖a：IMS高的患者對化療敏感的藥物。

下圖b：IMS低的患者對化療敏感的藥物。

下圖c：mel202細胞系中羅米地辛處理后差異表達的共刺激和共抑制分子。

下圖d：UM-UC-3細胞系中羅米地辛處理后差異表達的MHC、共刺激和共抑制分子。

下圖e：VM-CUB1細胞系中羅米地辛處理后差異表達的MHC、共刺激和共抑制分子。

小結(jié)：

在這項研究中，作者通過TME（包括51個TME細胞，并基于6個獨立的胃癌隊列）確定了27個與胃癌生存相關(guān)的TME細胞類型。基于這27種TME細胞類型，作者建立了胃癌免疫微環(huán)境評分（IMS）并以中位值將樣本分為高低IMS組。隨后，作者分析了IMS與基因表達譜、體細胞拷貝數(shù)變異（SCNV）、基因突變、免疫治療和藥物敏感性之間的關(guān)系。結(jié)果證實IMS是一種強大的預(yù)后生物標志物，可以預(yù)測對免疫檢查點抑制劑的反應(yīng)。

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