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現(xiàn)場：亞洲各國微生物研究現(xiàn)狀

研討會(huì)上，多國科研代表分別介紹了本國的微生物研究現(xiàn)狀，折射了全球微生物研究的總體進(jìn)程。據(jù)悉，韓國每年投入2000萬美元用于腸道菌群相關(guān)的研究，并且啟動(dòng)了一系列大型項(xiàng)目。日本、印尼還沒有微生物組的國家計(jì)劃，研究者呼吁大家進(jìn)行廣泛合作，建立菌群相關(guān)數(shù)據(jù)庫并進(jìn)行成果分享。此外，來自Johnson & Johnson的演講者分享了藥企在腸道菌群方面的關(guān)注和興趣。強(qiáng)生成立了專門關(guān)注腸道菌群研究的團(tuán)隊(duì)，認(rèn)為這是一個(gè)對藥物研究、開發(fā)和健康管理非常重要的領(lǐng)域。

華大基因CEO尹燁在研討會(huì)上作主題演講

華大基因CEO尹燁在演講中指出，人類應(yīng)該善待微生物，學(xué)會(huì)與這個(gè)“地球之王”和諧共處，協(xié)同發(fā)展而非利用抗生素等手段趕盡殺絕。（詳見：HGM2018 | 尹燁：微生物才是地球之王！）同時(shí)，他分享了以華大基因?yàn)榇淼闹袊芯繖C(jī)構(gòu)在基因組學(xué)領(lǐng)域的快速、高質(zhì)量發(fā)展現(xiàn)狀，華大基因愿意為全球的科學(xué)家貢獻(xiàn)1萬個(gè)基于華大自主測序儀的人類全基因組免費(fèi)測序，促進(jìn)領(lǐng)域發(fā)展。此外，他介紹了中國在合成生物學(xué)領(lǐng)域的里程碑成果，提出腸道菌群下步的研究和改造方向。

以上報(bào)告內(nèi)容已上傳至OECD官網(wǎng)，點(diǎn)擊閱讀原文可了解。

科研：中國走在世界前列

腸道微生物是微生物研究領(lǐng)域的重點(diǎn)方向。自2004 年以來，《自然》《科學(xué)》《細(xì)胞》以及《美國科學(xué)院院刊》等頂級學(xué)術(shù)刊物刊登了大量有關(guān)腸道菌群與疾病和健康關(guān)系的研究論文。包括肥胖、糖尿病、癌癥、自閉癥等在內(nèi)的超過 50 多種疾病，都被證明與腸道菌群失調(diào)有關(guān)系。越來越多的研究表明，人體健康與微生物組關(guān)系密切，包括腸道微生物組、呼吸道微生物組、生殖道微生物組、口腔微生物組、皮膚微生物組等，微生物組是人體不可分割的一部分。人體微生物組研究成果將在慢性病的預(yù)防和控制、亞健康的調(diào)理、醫(yī)療理念的革命和新技術(shù)發(fā)展等領(lǐng)域，產(chǎn)生重大影響。

中國科學(xué)家在腸道微生物研究起步之時(shí)即參與了研究。2010年，華大基因與歐盟Meta HIT合作開展的腸道微生物組研究，以封面文章的形式發(fā)表在《自然》雜志上。該研究利用新一代測序技術(shù)推動(dòng)腸道微生物的參考基因集構(gòu)建工作，降低了后續(xù)腸道菌群研究的難度和復(fù)雜度。該文章是迄今為止在腸道微生物研究領(lǐng)域引用率最高的一篇文章。

自此，以華大基因?yàn)榇淼闹袊蒲袡C(jī)構(gòu)，開始連續(xù)多年率先在頂級雜志上發(fā)表多篇重量級文章。僅華大基因一家，在腸道微生物相關(guān)領(lǐng)域已經(jīng)主導(dǎo)或參與了幾十篇高質(zhì)量科研論文，發(fā)表在《自然》《科學(xué)》《新英格蘭醫(yī)學(xué)》等頂級科學(xué)雜志上。

研究領(lǐng)域也在不斷拓展，包括不斷地完善人類腸道參考基因集，其中包含的基因數(shù)量從300萬增長到1200多萬，第一次用基于腸道菌群關(guān)聯(lián)分析的方法研究了腸道與糖尿病的關(guān)系，采用該研究思路和方法，分別研究了腸道菌群與大腸癌、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、心血管等多種疾病的關(guān)系。同時(shí)探討了不同人群腸道菌群的差異，以及不同的喂養(yǎng)方式、出生方式對嬰兒腸道菌群的影響，為腸道微生物與疾病健康的關(guān)系不斷提供新的科學(xué)依據(jù)。

從第一個(gè)人腸道菌群基因集的建立，到參與提出腸型假說，再到采用Metagenomics-wide assoaciaton study (MWAS)宏基因組分析方法，到現(xiàn)在用自主平臺(tái)（BGISEQ-500）進(jìn)行meta測序，華大基因與合作伙伴始終引領(lǐng)宏基因組的發(fā)展，充分證明了中國科研的實(shí)力。近年來，華大基因制造的用于基因研究和應(yīng)用的測序儀取得了重大突破。華大基因發(fā)布了適用于不同應(yīng)用的多種型號(hào)儀器，打破了西方在基因領(lǐng)域上游儀器設(shè)備的壟斷，有力保障了中國在基因組領(lǐng)域的安全，在保持高質(zhì)量的基礎(chǔ)上通過技術(shù)革新不斷降低成本，朝著“基因科技造福人類”的愿景大步邁進(jìn)。目前華大基因設(shè)計(jì)和制造的“BGISEQ-2000”已經(jīng)成功進(jìn)入日本的“中科院”——Riken（日本理化學(xué)研究所），這是中國在基礎(chǔ)科學(xué)研究領(lǐng)域第一種成功進(jìn)入日本頂級研究機(jī)構(gòu)的大型儀器設(shè)備，具有重大的里程碑意義。

華大基因CEO尹燁在Riken訪問交流時(shí)與在Riken實(shí)驗(yàn)室正常運(yùn)轉(zhuǎn)的BGISEQ-2000測序儀的合影

產(chǎn)業(yè)：加速研發(fā)和轉(zhuǎn)化

腸道菌群研究如火如荼地開展，不僅在科學(xué)領(lǐng)域掀起一股熱潮，也引來諸多社會(huì)資本在產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域注資布局。目前社會(huì)資本青睞的微生物行業(yè)主要應(yīng)用領(lǐng)域有三個(gè)：一是微生物檢測，包括不同部位、時(shí)期的微生物檢測以及健康指導(dǎo)；二是糞菌移植和糞便銀行等；三是應(yīng)用微生物及其代謝物靶點(diǎn)、微生物制劑等做微生態(tài)治療。目前，通過對腸道菌群檢測，診斷、干預(yù)、監(jiān)控人體健康，通過益生菌和益生元的補(bǔ)充改善腸道功能，是健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展的一片新的藍(lán)海。

基于新一代測序的腸道菌群檢測產(chǎn)品

微生物的傳統(tǒng)研究手段是利用體外培養(yǎng)和分離培養(yǎng)，分析單獨(dú)菌株或菌群的生理功能。但是很多種類的腸道菌群只能在人體內(nèi)生存而不能被體外培養(yǎng)，因此傳統(tǒng)手段對腸道菌群如此復(fù)雜的結(jié)構(gòu)顯得捉襟見肘。隨著測序技術(shù)的進(jìn)步，宏基因組測序和分析技術(shù)不斷發(fā)展，使得人們把腸道微生態(tài)作為一個(gè)整體，對它所包含的所有物種、基因、通路進(jìn)行分析，從而鑒定其中與營養(yǎng)吸收、免疫、代謝、疾病易感性以及藥物敏感性相關(guān)的基因群體。通過腸道菌群檢測，可以深層次探究腸道菌群和人體健康的關(guān)系，實(shí)現(xiàn)基于腸道菌群組成特征的疾病早期診斷、精準(zhǔn)治療、預(yù)后監(jiān)控等，以及實(shí)現(xiàn)個(gè)性化營養(yǎng)干預(yù)。基于新一代測序的腸道菌群檢測產(chǎn)品開發(fā)，是精準(zhǔn)醫(yī)療熱潮下的一個(gè)轉(zhuǎn)化方向。

02

益生菌/益生元產(chǎn)品

腸道菌群失衡，意味著有益共生菌的比例下調(diào)、以及有害病原菌的過度生長。因此，通過補(bǔ)充有益共生菌、或補(bǔ)充促進(jìn)有益共生菌生長的物質(zhì)，可以達(dá)到調(diào)節(jié)腸道菌群、改善健康的目的。目前，人們常指的有益共生菌包括乳酸桿菌、雙歧桿菌等，也就是通常所說的“益生菌（probiotics）”。

益生元（prebiotics）是一種膳食補(bǔ)充劑，可以完整進(jìn)入腸道，選擇性地促進(jìn)一種或幾種益生菌的生長，同時(shí)被發(fā)酵產(chǎn)生短鏈脂肪酸（short chain fatty acids, 主要是乳酸、丙酸和丁酸等），對人體健康產(chǎn)生有益的影響。目前，認(rèn)可度較高的益生元物質(zhì)包括低聚半乳糖（GOS）、菊粉（Inulin）、低聚果糖（FOS）、低聚乳果糖（LACT）等。

政策：各國加大研究投入

隨著研究的深入，人們越來越認(rèn)識(shí)到人體微生物在疾病早期診斷、治療干預(yù)和預(yù)后監(jiān)控、以及個(gè)性化營養(yǎng)等方面的重要意義。許多國家都加大了腸道菌群方向的科研投入，努力創(chuàng)造屬于腸道微生物的高端領(lǐng)域。

01

美國和歐盟啟動(dòng)的HMP計(jì)劃

2007年12月，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）宣布正式啟動(dòng)“人體微生物組計(jì)劃（The Human Microbiome Project，HMP）”，又稱“人類元基因組計(jì)劃”。該計(jì)劃由美國主導(dǎo)，國際人類微生物組聯(lián)盟協(xié)調(diào)，參與國家包括多個(gè)歐盟國家、中國、日本等；計(jì)劃首階段為期5年，投入1.15億美元。該計(jì)劃使用新一代DNA測序儀對人體5個(gè)部位（包括胃腸道、口 腔、鼻腔、女性生殖道和皮膚）的共生微生物進(jìn)行測序研究，繪制人體不同器官（或部位）的共生微生物元基因組圖譜，解析微生物菌群結(jié)構(gòu)和功能變化對人類健康的影響。

2014年，HMP計(jì)劃第二階段啟動(dòng)，即”綜合人體微生物組計(jì)劃”(The Integrative Human Microbiome Project，iHMP)，該計(jì)劃采用多組學(xué)技術(shù)研究三個(gè)不同群體的微生物相關(guān)情況，建立微生物和宿主的生物特性的綜合縱向數(shù)據(jù)集，解析微生物結(jié)構(gòu)變化與人體健康的關(guān)系。該三個(gè)群體是：1）懷孕&早產(chǎn)（Pregnancy & Preterm Birth）；2）炎癥性腸炎（Inflammatory Bowel Disease, IBD）；3）前驅(qū)糖尿病（Prediabetes）。

02

歐盟MetaHIT計(jì)劃

2008年1月，歐盟委員會(huì)宣布啟動(dòng)“人類腸道宏基因組計(jì)劃（Metagenomics of Human Intestinal Tract，MetaHIT）”。 MetaHIT計(jì)劃是由歐盟第七框架計(jì)劃（FP7）資助的子項(xiàng)目之一，耗資約2,770萬美元（2,120萬歐元）。該項(xiàng)目的合作伙伴包括了來自8個(gè)國家學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的13個(gè)成員。

MetaHIT計(jì)劃的目的是研究人類腸道中的所有微生物群落，進(jìn)而了解人類腸道中細(xì)菌的物種分布，并探討腸道微生物與人的肥胖、糖尿病、腸炎等疾病的關(guān)系。華大基因承擔(dān)了MetaHIT計(jì)劃中的200多個(gè)歐洲人腸道微生物樣品的測序及后續(xù)生物信息分析工作，開發(fā)了一系列具有針對性的生物信息學(xué)分析方法，對測序數(shù)據(jù)進(jìn)行組裝、注釋、群落多態(tài)性研究和基因功能分類。

03

美國NMI計(jì)劃

2016年5月，美國宣布啟動(dòng)“國家微生物組計(jì)劃（National Microbiome Initiative, NMI）”。這是奧巴馬政府繼腦計(jì)劃、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、抗癌“登月”之后推出的又一個(gè)重大國家科研計(jì)劃。美國政府以往每年會(huì)投入3億美元在微生物研究上，NMI計(jì)劃啟動(dòng)后在此基礎(chǔ)再增長1.21億美元，同時(shí)投資者以及科研機(jī)構(gòu)會(huì)跟進(jìn)4億美元的資助。

NMI計(jì)劃關(guān)注以下幾個(gè)主要方面：支持跨學(xué)科研究，解決不同生態(tài)系統(tǒng)微生物的基本問題；開發(fā)平臺(tái)技術(shù)，對不同生態(tài)系統(tǒng)中微生物組的認(rèn)識(shí)以及知識(shí)的積累，并提高微生物數(shù)據(jù)的訪問；通過公民科學(xué)、公眾參與等方式，來擴(kuò)大微生物的影響力；等等。

04

中國國家微生物組計(jì)劃

在我國，《“十三五”國家科技創(chuàng)新規(guī)劃》將微生物組相關(guān)研究列為特定技術(shù)發(fā)展方向的重點(diǎn)研究領(lǐng)域，也突出強(qiáng)調(diào)了腸道微生態(tài)研究在現(xiàn)代食品制造技術(shù)中的應(yīng)用。

與此同時(shí)，高層次學(xué)術(shù)會(huì)議的開展也促進(jìn)了中國在微生物組研究領(lǐng)域的發(fā)展與交流。2015年9月，國家自然科學(xué)基金委員會(huì)舉辦了以“腸道微生物與疾病”為主題的“雙清論壇”。2016年12月，中科院組織了題為“中國微生物組研究計(jì)劃”的香山科學(xué)會(huì)議，提出并形成了中國微生物組計(jì)劃的原則。

我國科技部黨組【2017】1 號(hào)文件指出，深入實(shí)施創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)發(fā)展戰(zhàn)略，筑牢基礎(chǔ)前沿研究根基，強(qiáng)化原始創(chuàng)新能力，發(fā)展重大顛覆性技術(shù)，在微生物組、人工智能等領(lǐng)域，創(chuàng)新組織模式和管理機(jī)制，部署若干重大項(xiàng)目。

雖然中國國家微生物組計(jì)劃尚未正式啟動(dòng)，但已呼之欲出。中國的科研機(jī)構(gòu)和產(chǎn)業(yè)機(jī)構(gòu)熱情高漲，持續(xù)致力于菌群的基礎(chǔ)研究、工具開發(fā)、數(shù)據(jù)庫建設(shè)和轉(zhuǎn)化應(yīng)用。

趨勢：全球性合作正在啟動(dòng)

除了日益增強(qiáng)的關(guān)注度之外，微生物組的全球性合作也正在成為趨勢。

2010年，中國科學(xué)院微生物研究所在眾多的競爭者中脫穎而出，成為世界微生物數(shù)據(jù)中心（World Data Center for Microorganisms, WDCM）新的主持單位，WDCM是我國生物學(xué)領(lǐng)域的第一個(gè)世界數(shù)據(jù)中心。

2017年10月，由世界微生物數(shù)據(jù)中心和中國科學(xué)院微生物研究所牽頭，聯(lián)合全球12個(gè)國家的微生物資源保藏中心啟動(dòng)了“全球微生物模式菌株基因組和微生物組測序合作計(jì)劃”。該計(jì)劃將建立超過20個(gè)國家30個(gè)主要微生物資源保藏中心共同參與的微生物基因組、微生物組測序和功能挖掘合作網(wǎng)絡(luò)，5年內(nèi)完成超過1萬種的微生物模式菌株基因組測序，覆蓋超過目前已知90%的細(xì)菌模式菌株，完成超過1000個(gè)微生物組樣本測序，覆蓋人體、環(huán)境、海洋等主要方向。 

一直引領(lǐng)腸道微生物發(fā)展的華大基因，也已經(jīng)初步建立起腸道微生物數(shù)據(jù)庫，為更好地研究腸道微生物相關(guān)問題提供了工作基礎(chǔ)；同時(shí)致力于方法、工具平臺(tái)的開發(fā)，利用自主測序儀，持續(xù)研究腸道微生物隊(duì)列，為打造質(zhì)量可靠、成本可控的腸道微生物研究平臺(tái)提供了非常重要的基礎(chǔ)。

總體而言，在人體微生物組或基因組學(xué)領(lǐng)域，無論是跨學(xué)科的基礎(chǔ)研究，工具、方法、平臺(tái)開發(fā)和建設(shè)，人才團(tuán)隊(duì)建設(shè)還是基于微生物組的應(yīng)用，中國無疑都走在前列。得益于中國政府在科研領(lǐng)域的持續(xù)大量投入和科學(xué)家的勤奮努力，展望未來，微生物組的研究將越來越受重視，而中國科研機(jī)構(gòu)、產(chǎn)業(yè)機(jī)構(gòu)及科學(xué)、產(chǎn)業(yè)工作者在其中發(fā)揮的引領(lǐng)作用，也將越來越明顯。