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核糖體一個(gè)個(gè)的停止了下來(lái)

來(lái)自莫斯科國(guó)立大學(xué)等處的研究人員發(fā)現(xiàn)了了一種特殊的蛋白質(zhì)合成調(diào)控機(jī)制，他們稱之為“分子計(jì)數(shù)器（molecular  timer，生物通譯）”。這種機(jī)制能它控制細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白分子的數(shù)量，防止多余分子的生成。

研究人員發(fā)現(xiàn)通過(guò)藥物激活這種機(jī)制，也許能有效地對(duì)抗癌癥腫瘤。這項(xiàng)研究得到了俄羅斯科學(xué)基金會(huì)（RSF）的資助，相關(guān)成果公布在1月3日的Nature雜志上。

mRNA的非翻譯區(qū)

編碼在DNA中的遺傳信息復(fù)制到信使RNA（mRNA）分子中之后，進(jìn)行蛋白質(zhì)合成。蛋白質(zhì)的每個(gè)氨基酸對(duì)應(yīng)于mRNA中的三個(gè)核苷酸（三聯(lián)體）。負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)合成的細(xì)胞器被稱為核糖體，由大小不一的亞顆粒組成，每個(gè)核糖體都包含核糖體RNA和許多蛋白質(zhì)。終止蛋白質(zhì)合成的信號(hào)也就是三個(gè)終止密碼子，在大多數(shù)生物體中，終止密碼子是UGA，UAA和UAG（U代表尿嘧啶，A是腺嘌呤，G為鳥(niǎo)嘌呤）。一個(gè)mRNA分子需要比閱讀框長(zhǎng)，后者是指一種蛋白翻譯所需的遺傳信息。

不編碼任何蛋白相關(guān)信息的元件稱為非翻譯（或非編碼）區(qū)域。在哺乳動(dòng)物中，這些區(qū)域通常比閱讀框架大得多，含有數(shù)千個(gè)核苷酸。mRNA合成是一個(gè)耗能過(guò)程，科學(xué)家一直希望能弄清楚這些巨大非翻譯區(qū)的作用是什么。

時(shí)至今日，我們已經(jīng)了解了這些區(qū)域的功能是調(diào)控蛋白合成，與DNA不同，mRNA分子在一段時(shí)間后會(huì)在細(xì)胞中被降解。其中一些能為蛋白合成存活相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間，還有一些則在幾分鐘內(nèi)分解。mRNA的非翻譯區(qū)在這個(gè)過(guò)程中經(jīng)常起重要作用。

這些區(qū)域的另一個(gè)重要功能是調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成。許多研究表明非編碼mRNA區(qū)域與調(diào)節(jié)蛋白（或短RNA）結(jié)合在一起，抑制或刺激蛋白合成，允許細(xì)胞在某個(gè)mRNA分子上打開(kāi)或關(guān)閉蛋白合成，這是一項(xiàng)非常重要的功能，因?yàn)檫@取決于細(xì)胞需要某些蛋白的環(huán)境條件。任何合成異常都可能導(dǎo)致不受控制的蛋白生成。  例如，負(fù)責(zé)細(xì)胞分裂的蛋白質(zhì)的失調(diào)可能導(dǎo)致新細(xì)胞的不斷增長(zhǎng)，這是癌癥的特征。

Amd1酶的翻譯調(diào)控

最新研究分析了Amd1酶的mRNA翻譯調(diào)控，Amd1酶是生物合成多胺（含有胺基的聚合物）的一個(gè)關(guān)鍵元素，研究人員發(fā)現(xiàn)了這種蛋白合成調(diào)控的一個(gè)新機(jī)制。

“很早之前，我們就知道核糖體很難合成某些三聯(lián)體密碼子的序列。因此，當(dāng)遇到這樣一個(gè)序列時(shí)，核糖體可能會(huì)停滯在一個(gè)mRNA分子上，導(dǎo)致之后所有的核糖體都停了下來(lái)，因?yàn)樗鼈儾荒芴^(guò)前面的合同，這樣蛋白合成就被迫暫停。我們這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了Amd1調(diào)控信號(hào)，我們感興趣的是為什么它定位在Amd1閱讀框的終止密碼子之后，它在那里干什么？”文章作者之一，Dmitry  Andreev解釋說(shuō)。

Dmitry  Andreev

理論上，翻譯機(jī)制應(yīng)該能防止蛋白合成過(guò)程中的任何錯(cuò)誤，因?yàn)殄e(cuò)誤合成的蛋白可能會(huì)對(duì)細(xì)胞造成傷害。但是，它的精度是有限的。到達(dá)終止密碼子的核糖體可能會(huì)將其誤讀為氨基酸密碼子并進(jìn)一步移動(dòng)，合成更長(zhǎng)的蛋白質(zhì)。發(fā)生這種情況的可能性相當(dāng)?shù)停簱?jù)科學(xué)家統(tǒng)計(jì)，這個(gè)可能性大約為百分之零點(diǎn)幾。

分子計(jì)數(shù)器

在這項(xiàng)研究中，研究人員采用了一種核糖體分析技術(shù)，這種方法是基于質(zhì)譜鑒定與核糖體反應(yīng)的mRNA片段核苷序列，這樣就能在全基因組水平上研究細(xì)胞中的蛋白質(zhì)合成。之后研究人員還采用了傳統(tǒng)的報(bào)告基因分析細(xì)胞中的蛋白質(zhì)合成：靶標(biāo)基因與報(bào)告基因放在一起，研究細(xì)胞中基因表達(dá)的水平，這項(xiàng)研究采用的是螢光素酶（觸發(fā)光發(fā)射反應(yīng)的酶）和綠色熒光蛋白（GFP）。

研究人員發(fā)現(xiàn)，60個(gè)核糖體中大約有一個(gè)會(huì)誤讀Amd1的終止密碼子，但過(guò)了一段時(shí)間，它就會(huì)停在“錯(cuò)誤”序列上，這本身并沒(méi)有關(guān)系，但是通過(guò)終止密碼子的下一個(gè)核糖體在它后面就得停下來(lái)。這樣一個(gè)一個(gè)的核糖體停下來(lái)，直到終止密碼子。這種情況一旦發(fā)生，蛋白的生產(chǎn)就停止了。

Andreev說(shuō)：“我們把這個(gè)調(diào)控機(jī)制稱為分子計(jì)數(shù)器。mRNA分子通過(guò)這種內(nèi)在機(jī)制，就可以非常精確地調(diào)節(jié)合成蛋白分子的數(shù)量，即使核糖體頻繁出現(xiàn)這個(gè)mRNA，在一定的周期數(shù)后，終止密碼子和進(jìn)一步的延遲（分子計(jì)數(shù)器）就能關(guān)閉蛋白合成”。

值得注意的是，Amd1具有遺傳性。研究人員發(fā)現(xiàn)它在細(xì)胞中過(guò)量產(chǎn)生可能導(dǎo)致侵襲性強(qiáng)的轉(zhuǎn)移性腫瘤的生長(zhǎng)。如果我們能知道如何打開(kāi)這個(gè)分子計(jì)數(shù)器，那么就能調(diào)控它的合成，這也許能成為一種新的治療方法。目前已經(jīng)有一些基于激活終止密碼子藥物在開(kāi)發(fā)中了，其中一個(gè)被歐洲被批準(zhǔn)用于治療杜氏營(yíng)養(yǎng)不良。