在放大實(shí)驗(yàn)中最佳反應(yīng)工藝會(huì)發(fā)生改變，因此在中試放大研究過(guò)程中，我們需要進(jìn)一步考核和完善工藝路線，對(duì)每一反應(yīng)步驟和單元操作，均應(yīng)取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)。通過(guò)中試放大研究，掌握放大規(guī)律，適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)，縮短工序簡(jiǎn)化過(guò)程，最終確定工藝流程和操作方法。工藝路線評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)與實(shí)驗(yàn)工藝評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)一致，如下圖所示。
1 工藝路線
硝基苯電解還原生成對(duì)氨基酚，進(jìn)一步?；磻?yīng)制備對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛），文獻(xiàn)資料以及實(shí)驗(yàn)室工藝研究結(jié)果都說(shuō)明是一條適合工業(yè)生產(chǎn)的方法。該工藝放大實(shí)驗(yàn)存在問(wèn)題：鉛陽(yáng)極腐蝕；電解過(guò)程中產(chǎn)生大量硝基苯蒸汽無(wú)法排除；電解過(guò)程中產(chǎn)生黑色粘稠物附在銅網(wǎng)上，必須定期清洗電解槽。因此目前工業(yè)上先采用催化氫化再?；?/span>的工藝制備對(duì)乙酰氨基酚。
2 反應(yīng)條件和提純方法
原工藝：無(wú)水乙醇重結(jié)晶，產(chǎn)品純度低，可能含羥基化化合物
放大工藝：改變氯化條件提高氯化收率，用乙醇-二氯乙烷混合溶劑重結(jié)晶
為什么用乙醇-二氯乙烷混合溶劑重結(jié)晶？除去雜含羥基化化合物。
西司他汀鈉是腎肽酶抑制劑，文獻(xiàn)報(bào)道西司他汀鈉游離酸合成時(shí)，都以Z-7-溴-2-(2,2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺基)-2-烯庚烷與胱氨酸為原料，在金屬鈉的液氨溶液中反應(yīng)制得。在純化過(guò)程中，需要經(jīng)過(guò)兩次離子交換樹(shù)脂柱層析。該路線所用反應(yīng)條件劇烈，操作復(fù)雜，不適合工業(yè)生產(chǎn)。
中試工藝：原料在-3 oC的NaOH稀溶液中反應(yīng)效果較好，調(diào)節(jié)反應(yīng)pH，使其成為單鈉鹽，最后通過(guò)甲醇-丙酮混合溶液重結(jié)晶的方法純化產(chǎn)品。該方法反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單易行，節(jié)約成本，可以滿足工業(yè)化生產(chǎn)條件。
3 攪拌速度
兒茶酚與二氯甲烷和固體燒堿在含有少量水分的DMSO存在下，可制得黃連素中間體胡椒環(huán)。中試放大時(shí)，起采用實(shí)驗(yàn)室工藝180 r/min的攪拌速度，反應(yīng)過(guò)于激烈而發(fā)生溢料。經(jīng)工藝優(yōu)化，將攪拌速度降至56 r/min，并控制反應(yīng)溫度在90-100 oC（實(shí)驗(yàn)室反應(yīng)實(shí)際溫度為105 oC），結(jié)果胡椒環(huán)的收率超過(guò)實(shí)驗(yàn)室水平，達(dá)到90%以上。
4 后處理
α-受體阻斷劑苯芐胺的中間體N-羥乙基苯氧基異丙胺的合成工藝，小試實(shí)驗(yàn)時(shí)后處理采用將反應(yīng)液倒入水中，用3/7量的乙醚提取3次，合并的乙醚提取液用2 mol/L鹽酸提取至提取液至酸性（pH 3~4），再用40%氫氧化鈉溶液堿化至pH 10，再用剩余的4/7量的乙醚提取3次。第二次乙醚提取液水洗、干燥、過(guò)濾，濾液蒸去乙醚，得到N-羥乙基苯氧基異丙胺淺黃色固體。該工藝操作非常繁雜，而且使用大量的乙醚，大生產(chǎn)時(shí)相當(dāng)危險(xiǎn)。
中試工藝：反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液直接倒入水中進(jìn)行冷凍，在2~3 oC的低溫條件下，產(chǎn)物可以在水中固化，析出結(jié)晶，然后離心過(guò)濾，用少量溶劑洗滌，干燥就得到產(chǎn)物。該工藝操作簡(jiǎn)單，避免使用乙醚，而且還減少了產(chǎn)物的損失。如果產(chǎn)物是固體且副反應(yīng)較少，盡量避免萃取過(guò)程，直接析出為佳。
5 反應(yīng)條件和后處理
實(shí)驗(yàn)室工藝：
加熱至回流;
交替滴加18%NaOH溶液和硫酸二乙酯;
反應(yīng)結(jié)束后冷卻再冷凍，使產(chǎn)品充分結(jié)晶;
過(guò)濾水洗干燥;
減壓蒸餾得最終產(chǎn)物，收率78%。
缺點(diǎn)：操作繁瑣，減壓蒸餾時(shí)需要防止蒸出物在管道中凝固而導(dǎo)致管路堵塞，嚴(yán)重時(shí)可引起爆炸。
中試工藝：
反應(yīng)釜一次加入反應(yīng)物和溶劑
加入相轉(zhuǎn)移催化劑
攪拌升溫至60-75 oC
滴加40%NaOH溶液
反應(yīng)結(jié)束分出苯層
除去苯即可得目標(biāo)產(chǎn)物，收率>90%。
兩相反應(yīng)體系優(yōu)先考慮相轉(zhuǎn)移催化！
聯(lián)系客服
