長(zhǎng)久以來(lái)，人類的平均壽命都維持在一個(gè)較低的水平。直到十九世紀(jì)，全球人口的平均預(yù)期壽命最多只有30歲，只有在極為罕見的特殊情況下，才有可能達(dá)到或超過(guò)35歲。一半以上的人還沒(méi)有進(jìn)入成年，便已經(jīng)夭折。而當(dāng)時(shí)中國(guó)正處于清代，中國(guó)人的平均壽命也只有33歲。20世紀(jì)前半個(gè)世紀(jì)，人類壽命出現(xiàn)了爆炸式的增長(zhǎng)，如美國(guó)20世紀(jì)前半個(gè)世紀(jì)預(yù)期壽命增加了近20歲。
為什么進(jìn)入20世紀(jì)后，人類的壽命有了如此快速的增長(zhǎng)？人們的說(shuō)法莫衷一是，有的人將原因歸結(jié)于醫(yī)療衛(wèi)生條件的改善，有的人認(rèn)為是因?yàn)樯攀车倪M(jìn)步，還有的人認(rèn)為，關(guān)鍵因素是政府在公共衛(wèi)生監(jiān)督方面掌握了新的技術(shù)等等。但有一點(diǎn)是可以肯定的，20世紀(jì)人類發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)抗生素——青霉素，一定在其中扮演了極為重要的角色（PS：人類壽命的增加，約有10歲得益于抗生素的廣泛使用）。青霉素、阿司匹林和安定被稱為醫(yī)學(xué)史上的三大經(jīng)典藥物。下面我們就來(lái)介紹一下這個(gè)在人類史上占有特殊地位的藥物。
1 青霉菌
雖然現(xiàn)在細(xì)菌感染只是小病，但是在人類歷史上，細(xì)菌感染是人類生命最大的威脅之一，其可以導(dǎo)致破傷風(fēng)、傷寒、肺炎、梅毒、食物中毒、霍亂，甚至是瘟疫、肺結(jié)核和腦膜炎等。在沒(méi)有抗生素的年代，人類日常生活都是一場(chǎng)冒險(xiǎn)，一次擦傷或咬傷而引起的皮膚感染或者一次感冒咳嗽都可能是致命的。十九世紀(jì)六十年代，微生物學(xué)的奠基人路易巴斯德首先發(fā)現(xiàn)許多疾病是由于微生物感染而引起的。如何才能在人體內(nèi)殺滅這些細(xì)菌，同時(shí)又做到對(duì)人體無(wú)害呢？關(guān)于這個(gè)問(wèn)題，科學(xué)家做了大量的努力，但沒(méi)有取得明顯的進(jìn)展。直到1928年，英國(guó)人亞歷山大弗萊明(A. Fleming)的一個(gè)意外發(fā)現(xiàn)，才為人類開啟了一個(gè)全新的抗生素時(shí)代，這一年也被稱為“抗生素元年”，從此細(xì)菌感染才慢慢變成現(xiàn)在我們眼中的小病。
弗萊明科研生涯中的兩個(gè)最大的發(fā)現(xiàn)都來(lái)自“意外”。1922年，他一不留神讓自己的鼻涕掉落到培養(yǎng)皿中，結(jié)果后來(lái)發(fā)現(xiàn)鼻涕周圍不長(zhǎng)菌——這讓他發(fā)現(xiàn)了溶菌酶。第二次“意外”則早已成為醫(yī)藥史的趣談，最終導(dǎo)致了青霉素的發(fā)現(xiàn)。1928年，當(dāng)他離開實(shí)驗(yàn)室去休假時(shí)，他把幾十個(gè)長(zhǎng)有葡萄球菌的培養(yǎng)皿遺忘在實(shí)驗(yàn)臺(tái)上。當(dāng)他休假結(jié)束回到實(shí)驗(yàn)室時(shí)，他發(fā)現(xiàn)其中一個(gè)培養(yǎng)皿已被真菌污染。由于“不小心”，實(shí)驗(yàn)室的一扇窗戶一直開著，某些真菌從室外飄進(jìn)來(lái)，污染了那個(gè)培養(yǎng)皿。他看到了比六年前更驚奇的現(xiàn)象：真菌菌落周圍所有葡萄球菌都消失了，形成一個(gè)空環(huán)。弗萊明準(zhǔn)確地猜測(cè)，是那種真菌分泌了某種物質(zhì)，殺死了葡萄球菌，他把這種物質(zhì)稱為青霉素。
然而他始終沒(méi)有在受感染的動(dòng)物中進(jìn)行過(guò)測(cè)試，其根本原因是無(wú)法得到純的或高濃度的青霉素。青霉素的不穩(wěn)定性，低純度和低產(chǎn)量，使科學(xué)家很難做后續(xù)的工作。由于拿不到濃縮品，弗萊明對(duì)“霉汁”里的青霉素是什么東西判斷不清——他當(dāng)時(shí)認(rèn)為是一種酶。在隨后的8年里，他的工作一直沒(méi)有引起人們的重視。
2 青霉素的提取和產(chǎn)業(yè)化
如果說(shuō)是弗萊明發(fā)現(xiàn)了門，英國(guó)的病理學(xué)家佛羅理(H.W.Flory)和德國(guó)的生物化學(xué)家錢恩(E.B.Chian)就是打開那扇門的人。因?yàn)?940年他倆通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)證明青霉素對(duì)細(xì)菌感染有治療效果，并建立了從青霉菌培養(yǎng)液中提取青霉素的方法。隨后醫(yī)生第一次用青霉素救治一位患敗血癥的危重病人，使當(dāng)時(shí)無(wú)法治療的敗血癥病人恢復(fù)了健康。于是青霉素一時(shí)成了家喻戶曉的救命藥物。
早期青霉素仍無(wú)法大量生產(chǎn)，弗萊明實(shí)驗(yàn)室一個(gè)月所生產(chǎn)的青霉素，僅能供一個(gè)病人治療用。由于供不應(yīng)求，當(dāng)時(shí)青霉素的價(jià)格比黃金還要貴，同時(shí)第二次世界大戰(zhàn)的爆發(fā)，造成大量傷員，急需大量的青霉素進(jìn)行救治。這些問(wèn)題促使英國(guó)和美國(guó)的科學(xué)家對(duì)青霉素的制造進(jìn)行了大量的艱苦研究。首先美國(guó)的研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)出玉米漿培養(yǎng)液，可大量培養(yǎng)青霉菌，由原先的每毫升僅含4單位提升到40單位，可以滿足二次世界大戰(zhàn)初期救治傷兵的需求。接著，研究人員瑪莉·亨特（Mary Hunt）女士在伊利諾伊州的皮奧里亞市場(chǎng)發(fā)現(xiàn)一顆發(fā)霉的哈密瓜表皮長(zhǎng)滿青霉，她用這顆哈密瓜篩選出能大量分泌青霉素的菌株，其青霉素產(chǎn)量可達(dá)每毫升250單位。后來(lái)威斯康辛大學(xué)研究人員利用紫外光照射菌株使它產(chǎn)生突變，使其產(chǎn)量提升到2500單位。
在二戰(zhàn)期間，青霉素挽救了盟軍12-15%的生命。1944年在時(shí)代雜志封面上弗萊明的照片旁，有一行字：相比于戰(zhàn)爭(zhēng)的殺戮，他的青霉素可以挽救更多人的生命。而二戰(zhàn)時(shí)關(guān)于青霉素的海報(bào)，則寫道：因?yàn)橛辛饲嗝顾?，士兵可以活著回家了。二?zhàn)的勝利，不能說(shuō)沒(méi)有它的功勞，因此它與原子彈、雷達(dá)并稱為第二次世界大戰(zhàn)中的三大發(fā)明。1945年9月2日，第二次世界大戰(zhàn)結(jié)束。同年12月，弗洛里、弗萊明和錢恩因?yàn)榍嗝顾囟皇谟柚Z貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。諾貝爾醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)系主任Theorell教授向三位獲獎(jiǎng)?wù)咧略~說(shuō)："這一成果需要多年的辛勤工作，準(zhǔn)確的直覺(jué)，深刻而廣泛的知識(shí)，密切的團(tuán)隊(duì)合作和一些運(yùn)氣。在歷史上最大的這場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)中，你們把青霉素奉獻(xiàn)給全人類。但青霉素的用途只與和平有關(guān)。它連一只小鼠都傷害不了，卻能治愈一個(gè)人。
1944年1月，樊慶笙乘坐美國(guó)的運(yùn)輸船歷經(jīng)艱辛于當(dāng)年7月到達(dá)印度，又經(jīng)駝峰航線飛到了昆明。樊慶笙回國(guó)時(shí)，隨身帶著三支盤尼西林菌種，這在當(dāng)時(shí)比黃金還貴重（據(jù)說(shuō)該菌種當(dāng)時(shí)受到少數(shù)國(guó)家的嚴(yán)格封鎖，真正的金不換。），他要用它造福祖國(guó)人民。后在湯飛凡的協(xié)助下，1944年年底，第一批中國(guó)造 5萬(wàn)單位／瓶的盤尼西林面世。
在半個(gè)多世紀(jì)里，人們利用各種傳統(tǒng)的遺傳學(xué)方法對(duì)產(chǎn)生青霉素的菌種進(jìn)行了大量的改造，不斷改進(jìn)培養(yǎng)基和發(fā)酵條件，不斷地完善發(fā)酵設(shè)備及有關(guān)設(shè)備，對(duì)發(fā)酵工藝控制等方面也作了大量工作，使青霉素的生產(chǎn)水平不斷提高，最后青霉菌已提升到每毫升可以生產(chǎn)7-10萬(wàn)單位的青霉素，為青霉素在臨床上的大量使用奠定了基礎(chǔ)。
3 青霉素的構(gòu)效關(guān)系
1942年，牛津大學(xué)的化學(xué)晶體學(xué)實(shí)驗(yàn)室的多蘿西·霍奇金（DorothyHodgkin）開始與錢恩合作。她是X射線晶體衍射專家。錢恩和亞伯拉罕提供青霉素的晶體，她來(lái)分析。這種合作持續(xù)了3年。1945年，霍奇金終于解出了青霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)（PS：1964年，霍奇金憑借破譯維生素B12的結(jié)構(gòu)而獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。迄今她仍然是英國(guó)唯一的獲得諾貝爾獎(jiǎng)的女科學(xué)家。）
青霉素的構(gòu)效關(guān)系為:（1）β-內(nèi)酰胺環(huán)和雙環(huán)結(jié)構(gòu)作為藥效基本結(jié)構(gòu)必須存在。（2）自由型羧酸必須存在，通常保持離子態(tài)，以做鈉或鉀鹽服用，另一用處是與目標(biāo)酵素活化位之離胺酸殘基的帶有正電荷氮原子結(jié)合（3）3位硫原子和4位的甲基通常存在但不是必要。（3）6位酰胺基決定其抗菌譜。
4 青霉素藥理作用和過(guò)敏機(jī)制
那青霉素是怎么殺菌的呢？隨著青霉素結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系的的明確，人們對(duì)于青霉素的藥理作用也有了明確的認(rèn)知。青霉素藥理作用是干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。青霉素的結(jié)構(gòu)與細(xì)胞壁的成分肽聚糖（粘肽）結(jié)構(gòu)中的D-丙氨酰-D-丙氨酸近似，可與后者競(jìng)爭(zhēng)轉(zhuǎn)肽酶，阻礙肽聚糖的形成，造成細(xì)胞壁的缺損，使細(xì)菌失去細(xì)胞壁的滲透屏障，對(duì)細(xì)菌起到殺滅作用。內(nèi)服易被胃酸和消化酶破壞。肌注或皮下注射后吸收較快，15~30min達(dá)血藥峰濃度。青霉素在體內(nèi)半衰期較短，主要以原形從尿中排出。
青霉素在治病救人的同時(shí)，不可避免的一個(gè)問(wèn)題就是過(guò)敏反應(yīng)。檢測(cè)發(fā)現(xiàn)“青霉素過(guò)敏”的人，在整體人群中的比例可能將近10%。但經(jīng)過(guò)更嚴(yán)格的檢驗(yàn)確認(rèn)，在這些“過(guò)敏者”當(dāng)中，其實(shí)只10-15%的人是真正對(duì)青霉素過(guò)敏。因此，到醫(yī)院第一次打青霉素都是要做皮試的。
我們通常說(shuō)的過(guò)敏，屬于超敏反應(yīng)（hypersensitivity reactions）的一種，超敏反應(yīng)分為I-IV種類型。以青霉素過(guò)敏比較常見的I型超敏反應(yīng)（Type 1, IgE-mediated）為例，簡(jiǎn)單地說(shuō)分為三步，第一步，身體識(shí)別敵人；第二步，敵人再次進(jìn)入身體，被衛(wèi)兵發(fā)現(xiàn)；第三步，衛(wèi)兵反應(yīng)過(guò)度，手中的武器把自家城池給炸了。在這里，敵人是抗原，衛(wèi)兵是IgE，而武器是一些活性物質(zhì)，如組胺和5－羥色胺等。所以在I型超敏反應(yīng)中，首要因素是識(shí)別抗原。
然而問(wèn)題來(lái)了，青霉素本身并不是抗原，那是什么導(dǎo)致了過(guò)敏呢？青霉素是屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素，青霉素開環(huán)降解之后產(chǎn)生的青霉噻唑與蛋白質(zhì)結(jié)合，生成青霉噻唑蛋白，而青霉噻唑蛋白具有免疫原性，可以導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)。因此簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，青霉素本身不會(huì)導(dǎo)致過(guò)敏，導(dǎo)致過(guò)敏的是青霉素以外的雜質(zhì)。這也是歐美很多國(guó)家打青霉素不用皮試的一大原因，因?yàn)槿思宜幤繁O(jiān)控嚴(yán)格青霉素雜質(zhì)含量被控制在很低的范圍內(nèi)，但是在中國(guó)……(此處省略500字)。
5 半合成青霉素
抗生素改變了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，但它們需要我們的保護(hù)
——世界衛(wèi)生組織駐華代表施賀德博士
如今，青霉素已成為自身成功的犧牲品。人類對(duì)于青霉素的濫用，使許多致病菌對(duì)青霉素產(chǎn)生了耐藥性變成了“超級(jí)細(xì)菌”，有些致病菌不僅能夠耐藥，還可以破壞青霉素，很快使青霉素喪失殺菌活性。20世紀(jì)五十年代一個(gè)病人每一次注射青霉素只需要20萬(wàn)單位，而到了九十年代，一個(gè)病人每一次注射的青霉素需要80-100萬(wàn)單位，青霉素用量幾乎增加了近5倍。世衛(wèi)組織的一項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，中國(guó)約三分之二受訪者認(rèn)為抗生素可以治療感冒或流感（全然不顧抗生素對(duì)病毒無(wú)效這一事實(shí)）。類似的錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)普遍存在，導(dǎo)致抗生素的不當(dāng)使用，進(jìn)而引發(fā)細(xì)菌耐藥。面對(duì)新的問(wèn)題，人類又是如何解決的呢？
在研究青霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系中，研究者發(fā)現(xiàn)在青霉素分子由兩部分組成，一是有由一個(gè)四元環(huán)與一個(gè)五元環(huán)并在一起所組成的分子活性部分，稱為“母核”，它是青霉素抗菌活性的關(guān)鍵部分，如果四元環(huán)被破壞而打開，青霉素就失去了抗菌活性；另一部分是與之連接的側(cè)鏈。研究發(fā)現(xiàn)改變側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)，可以使母核穩(wěn)定，增加耐受致病菌破壞的能力。同時(shí)還可以擴(kuò)大抗菌譜，增加耐酸性，使之可以口服，在一定程度上也可以減低過(guò)敏性。因此，通過(guò)對(duì)青霉素的結(jié)構(gòu)改造，達(dá)到提高青霉素藥效和治療作用，具有巨大的臨床應(yīng)用價(jià)值。
人們利用青霉素?；?/span>將青霉素母核上的側(cè)鏈'切下’來(lái)，獲得母核，然后再經(jīng)化學(xué)方法給母核接上一個(gè)新的側(cè)鏈，得到的是經(jīng)過(guò)改造的'半合成青霉素’。致病菌對(duì)經(jīng)過(guò)改裝的青霉素的破壞和耐受能力降低，容易被殺死。但新藥研發(fā)的速度遠(yuǎn)跟不上細(xì)菌變異產(chǎn)生耐藥性的速度。很難想象一個(gè)失去了有效抗生素的世界是個(gè)什么樣子（也許就是電影《生化危機(jī)》里面的場(chǎng)景），請(qǐng)謹(jǐn)慎使用青霉素，人類離不開青霉素，所以我們要保護(hù)好它。
6 結(jié)語(yǔ)
一個(gè)意外的發(fā)現(xiàn)，成就了20世紀(jì)最偉大的發(fā)明，改變了人類的命運(yùn)，挽救了億萬(wàn)人的生命……青霉素結(jié)束了細(xì)菌感染幾乎無(wú)法治療的時(shí)代，人類進(jìn)入了合成新藥的新時(shí)代。
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