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一．概述

巨幼細(xì)胞貧血(megaloblastic anemia, MA)是由葉酸(folic acid)或/和維生素B12(vitamin B12)缺乏，使細(xì)胞DNA合成障礙，而RNA合成繼續(xù)，導(dǎo)致細(xì)胞核發(fā)育障礙，而細(xì)胞漿仍發(fā)育和成熟，進(jìn)而骨髓三系細(xì)胞核漿發(fā)育不平衡及無(wú)效造血所致的大細(xì)胞性貧血。實(shí)驗(yàn)室以大細(xì)胞性貧血，同時(shí)可有白細(xì)胞、血小板和網(wǎng)織紅細(xì)胞減少，以及間接膽紅素和尿酸增加為特征。臨床上常見(jiàn)全血細(xì)胞減少伴胃腸道癥狀，維生素B12缺乏時(shí)可出現(xiàn)神經(jīng)癥狀。

二、病因和發(fā)病機(jī)理

（一） 葉酸缺乏 
機(jī)體不能合成葉酸，必須靠食物供給。葉酸在綠葉蔬菜、酵母、食用菌和動(dòng)物肝臟中含量豐富，但長(zhǎng)時(shí)間的烹飪會(huì)導(dǎo)致其破壞。葉酸在12指腸和空腸上段被吸收。如果飲食中沒(méi)有葉酸供應(yīng)，肝臟中儲(chǔ)存的葉酸只能維持2~4個(gè)月的需要量。

葉酸缺乏的主要原因見(jiàn)下表

葉酸在體內(nèi)的活性形式是四氫葉酸，是體內(nèi)一碳單位的載體，參與體內(nèi)氨基酸、嘧啶和嘌呤核苷酸的代謝。N5，N10亞甲酰四氫葉酸作為甲基的供體，為脫氧尿嘧啶核苷一磷酸（dUMP）轉(zhuǎn)變成為脫氧胸腺嘧啶核苷一磷酸(dTMP)提供甲基。葉酸缺乏時(shí)，dUMP轉(zhuǎn)變成為dTMP的生化反應(yīng)受阻，進(jìn)而使DNA合成的原料脫氧胸腺嘧啶核苷三磷酸（dTTP）缺乏，正常DNA合成所需的dTTP被尿嘧啶核苷三磷酸（dUTP）取代。細(xì)胞為修復(fù)這種異常的DNA企圖合成新的DNA，但由于葉酸缺乏，dUTP仍然取代dTTP進(jìn)入新的DNA。如此反復(fù)不已，造成DNA復(fù)制起點(diǎn)多，新合成的小片段不能連接成新的DNA子鏈，在形成雙螺旋時(shí)，易受機(jī)械損傷和破壞。這這些結(jié)果最終導(dǎo)致細(xì)胞核發(fā)育停滯，而胞漿仍繼續(xù)發(fā)育成熟，細(xì)胞呈現(xiàn)核漿發(fā)育不平衡，胞體較正常為大的巨幼細(xì)胞。

由于粒系和巨核系也有類似的DNA合成與成熟障礙，可見(jiàn)巨幼樣變幼稚粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞分葉過(guò)多，以及巨幼細(xì)胞貧血時(shí)常見(jiàn)粒細(xì)胞和血小板的減少。  

（二） 維生素B12缺乏

人體所需的維生素B12靠從動(dòng)物性食物和豆類食物中獲得，并在胃黏膜壁細(xì)胞分泌的內(nèi)因子幫助下在回腸末端吸收入血。正常情況下，儲(chǔ)存在肝臟的維生素B12能滿足機(jī)體3~5年的生理需要。  

維生素B12缺乏的主要病理生理機(jī)制是吸收減少。常見(jiàn)的原因是：①惡性貧血時(shí)萎縮的胃黏膜不能分泌內(nèi)因子，北歐多見(jiàn)，我國(guó)罕見(jiàn)；②胃切除、黏膜性水腫也可引起類似內(nèi)因子分泌不足；③罕見(jiàn)的先天性內(nèi)因子分泌不足；④小腸中異常高濃度的細(xì)菌或寄生蟲也可影響維生素B12的吸收；⑤內(nèi)分泌疾病，特別是甲狀腺與腎上腺功能衰竭，伴巨幼細(xì)胞貧血，常提示自身免疫性原因?qū)е挛葛つのs；⑥回腸維生素B12吸收部位的局限性炎癥或手術(shù)切除等；⑦攝入減少似乎主要見(jiàn)于絕對(duì)素食者以及這樣的母親用母乳喂養(yǎng)的嬰兒。 

維生素B12又名鈷胺素，在體內(nèi)的活性形式是甲基鈷胺素和腺苷鈷胺素，作為輔酶參與體內(nèi)多種代謝。

體內(nèi)丙酰輔酶A轉(zhuǎn)變成甲基丙二酰輔酶A，后者再轉(zhuǎn)變?yōu)殓牾］o酶A，這是血紅素合成中的兩步生化反應(yīng)。腺苷鈷胺素是第二步生化反應(yīng)的輔酶，如果維生素B12缺乏，會(huì)使大量的丙酰輔酶A堆積，形成單鏈脂肪酸。這種非生理性脂肪酸將影響神經(jīng)鞘磷脂的形成，造成脫髓鞘改變進(jìn)而出現(xiàn)各種神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

甲基鈷胺素與體內(nèi)四氫葉酸的循環(huán)使用有關(guān)。后者作為一碳單位載體生成的N5，N10亞甲酰四氫葉酸，為dUMP轉(zhuǎn)化為dTMP提供甲基。當(dāng)維生素B12缺乏時(shí)，通過(guò)影響四氫葉酸的含量而使dTMP生成受阻，使得dTTP的合成障礙，進(jìn)而發(fā)生與葉酸缺乏時(shí)相同的DNA合成與成熟障礙、細(xì)胞核漿發(fā)育失去平衡及巨幼細(xì)胞貧血。  

三、臨床特征

B12缺乏最常見(jiàn)的原因?yàn)閻盒载氀╬ernicious anemis）。惡性貧血是胃粘膜壁細(xì)胞因自身免疫機(jī)制而被破壞，導(dǎo)致B12吸收所必需的內(nèi)因子缺乏。
葉酸缺乏最常見(jiàn)的原因是攝入不足或/和需要量增加所致的營(yíng)養(yǎng)性缺乏。
貧血通常是在不知不覺(jué)中發(fā)生，機(jī)體在相當(dāng)大程度上適應(yīng)了貧血的存在。所以，貧血常比癥狀反映出來(lái)的更嚴(yán)重。偶爾有肝脾腫大；可以有各種胃腸道癥狀，如厭食、間歇性腹瀉和便秘、定位不明的腹痛、舌炎；常常有體重銳減，罕見(jiàn)原因不明的發(fā)熱。
B12缺乏不僅引起巨幼細(xì)胞貧血，而且引起脫髓鞘病變。在老年人，即使沒(méi)有貧血，也可表現(xiàn)為神經(jīng)病變。最常見(jiàn)的是周圍神經(jīng)病變，其次是脊索：開始是后索，表現(xiàn)為下肢振顫覺(jué)消失，觸覺(jué)消失和共濟(jì)失調(diào)；接著是廁索，表現(xiàn)為痙攣，腱反射亢進(jìn)和Babinski′s征陽(yáng)性。有時(shí)可有輕度抑郁或偏執(zhí)狂。 

四、診斷

1．臨床表現(xiàn) 有貧血癥狀和消化道癥狀。

2．實(shí)驗(yàn)室檢查 有以下表現(xiàn)：①Hb小于相應(yīng)的年齡組和性別組下限。MCV>100fl，顯微鏡下成熟紅細(xì)胞呈大橢圓形。②白細(xì)胞和血小板?？蓽p少，中性粒細(xì)胞核分葉過(guò)多：5葉者>5%或6葉者>1%。③骨髓增生明顯活躍，紅細(xì)胞系統(tǒng)呈典型巨幼紅細(xì)胞改變。巨幼紅細(xì)胞>10%。粒細(xì)胞也有巨幼樣變，特別是晚幼粒細(xì)胞的核染色質(zhì)疏松、腫脹。巨核細(xì)胞可有具幼樣變和核分葉過(guò)多及血小板生成障礙。