新政一旦實施，將提高仿制藥市場效率，也必將改變現(xiàn)有的藥業(yè)格局，類似耐克一樣的品牌公司將越來越多，掌握核心技術(shù)、定價權(quán)、銷售渠道，更加專業(yè)的代工生產(chǎn)企業(yè)也相應(yīng)而出。
《財經(jīng)》記者 辛穎 | 文 王小 | 編輯
2018年11月1日，《藥品管理法（修正草案）》公開征求意見。此次修正圍繞藥品質(zhì)量，重塑藥品負責人機制和監(jiān)管職責。最大的亮點之一，就是貫穿藥品上市前后全過程的藥品上市許可持有人（MAH）制度。
一款藥品上市，必須有藥品生產(chǎn)許可證、藥品批準文號、GMP認證，這“三寶”是證明一個企業(yè)有生產(chǎn)資質(zhì)、藥品研發(fā)技術(shù)及藥品生產(chǎn)線合格，是合法生產(chǎn)。而MAH制度最大的特點，正是將藥品上市許可與生產(chǎn)許可分離。這意味著個人、研究機構(gòu)也能申請獲得藥品批準文號。
此前唯藥品生產(chǎn)企業(yè)才能有藥品批準文號、申請藥品上市，并且禁止轉(zhuǎn)讓，這一規(guī)定在三年前有所松動。2016年6月，國務(wù)院正式啟動MAH試點，在北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川等10?。ㄊ校╅_展。計劃實施至2018年11月4日。
MAH試點截止日期已至，全面實施，是以《藥品管理法（修正草案）》經(jīng)全國人大常委會審議通過，并最終正式發(fā)布為前提。然而該法還在修訂中，尤其是受今年5月疫苗事件影響做了諸多調(diào)整。
因而， 10月26日，十三屆全國人大常委會第六次會議通過決定，將試點期限延長一年。沈陽藥科大學國際食品藥品政策與法律研究中心主任楊悅對《財經(jīng)》記者說，“第一次審議委員提出修改建議，下一次審議預(yù)計在12月。在這期間，延長試點期限是為了在藥品法修正尚未正式生效前不存在制度空白期?！?/span>
不過，延長的消息一出，業(yè)內(nèi)擔憂全面推行或有變，有網(wǎng)友建議，延長期限期間能否多開放一些試點地區(qū)，否則落下的更多了。
研發(fā)方獲得更多自主權(quán)
新MAH制度使研發(fā)人員、科研機構(gòu)，有望成為藥品上市許可持有人，可以獨立申請藥品的注冊文號，可持有品牌，利于知識產(chǎn)權(quán)保護和新藥推進。
科研機構(gòu)熱情的擁抱了這一新事物。根據(jù)國務(wù)院關(guān)于《全國人民代表大會常務(wù)委員會關(guān)于授權(quán)國務(wù)院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點和有關(guān)問題的決定》實施情況的報告，截至2018年9月，試點地區(qū)藥品研發(fā)機構(gòu)申請331件，占29.6%；還有一例以科研人員為主體的申報案例。
這些藥品上市許可持有人，對藥品臨床前研究、臨床試驗、生產(chǎn)經(jīng)營、不良反應(yīng)報告等 “全面負責”，既可以自己生產(chǎn)經(jīng)營藥品，還可以委托其他企業(yè)生產(chǎn)（疫苗、血液制品、麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品不得委托生產(chǎn)）。
以往，研發(fā)機構(gòu)沒有能力自建廠房、生產(chǎn)線，不能獲得生產(chǎn)許可，只能將研發(fā)成果轉(zhuǎn)讓給藥企，最佳的狀況就是聯(lián)合申報。研發(fā)機構(gòu)不能得到最優(yōu)回報，而生產(chǎn)企業(yè)，在買斷藥品后，對設(shè)計缺陷可能導(dǎo)致的損失、責任等都要一力承擔。
上市許可與生產(chǎn)資質(zhì)綁定，也讓外界資本對藥品研發(fā)望而卻步。“差不多從三期臨床試驗開始，本可以繼續(xù)專注藥品研發(fā)、改進的科研人員，都拿著批準文號去求制藥企業(yè)合作建生產(chǎn)線?！北本┒Τ坚t(yī)藥咨詢創(chuàng)始人史立臣向《財經(jīng)》記者介紹。
藥品上市許可持有人所負責的，并不是既有的、質(zhì)量參差不齊的藥品，而是符合近年來質(zhì)量標準不斷升級的創(chuàng)新藥和仿制藥。因此全面推行需相關(guān)配套措施完善，如仿制藥一致性評價、生物等效性試驗（BE）備案制等配套制度的推行。
在試點地區(qū)，研發(fā)者的話語權(quán)已有體現(xiàn)，申請中不乏針對已經(jīng)上市的藥品，申請將批準文號由藥品生產(chǎn)企業(yè)轉(zhuǎn)移到給藥品研發(fā)機構(gòu)，共13件。
MAH制度更適宜創(chuàng)新藥的體系，契合中國鼓勵創(chuàng)新藥發(fā)展的重要階段。楊悅指出，此次《藥品管理法（修正草案）》中，提出臨床試驗的默示許可制，在保證患者安全的情況下，創(chuàng)新藥允許盡快開展臨床試驗，對潛在風險，由申請人采取臨時暫停的等措施。
權(quán)利增加的同時，責任也隨之升級。藥品上市持有人將對所有制藥涉及的輔料、包裝材料等全權(quán)負責。此前，藥用輔料、包材企業(yè)也都在審批制下獲得批文，藥品生產(chǎn)依賴“批文”監(jiān)管，但再強的監(jiān)管與“飛檢”也不能全覆蓋，藥品質(zhì)量問題頻發(fā)。如2012年的“毒膠囊”事件， 9家藥廠的13個批次藥品都采用了鉻金屬超標的明膠膠囊。
此次，在藥用輔料、包材都從審批制改為備案制，也就相當于全部轉(zhuǎn)為藥品生產(chǎn)的上游供應(yīng)商，由藥品上市許可持有人對所有供應(yīng)原料的質(zhì)量負責，不再單純依賴“批文”。
藥品管理從重行政許可轉(zhuǎn)向全程控制，對監(jiān)管部門提出更大的挑戰(zhàn)。“前期的認證如果取消，上市后的動態(tài)檢查必須強化，否則藥品監(jiān)管風險可能增加，因此，修正草案中提出要建立職業(yè)化的檢查員隊伍，強化監(jiān)督檢查，做好動態(tài)的風險防控。”楊悅說，本次只是局部條款的修正，未來還會進行藥品管理法的全面修訂，諸如原料藥是否繼續(xù)按藥品管理的問題也會得到徹底的解決。
此次修正草案的另一大亮點，就是疫苗案之后加大了違法處罰的力度。處罰信息公示、吊銷許可證、提高罰款力度、處罰到具體人員等也是對上市持有人許可退出機制的完善。
如此重大的責任，對持有人的能力提出考驗。試點發(fā)現(xiàn)，科研人員難憑一己之力撐起“大旗”，還是會組建藥品研發(fā)機構(gòu)等，上文提到的唯一1件科研人員申請后來也主動撤回了。
盤活“沉睡”的資源
新政試點下，藥品批準文號成為流動資源，將大大提高仿制藥市場效率，也必將改變現(xiàn)有的藥業(yè)格局。
在中國需求量非常小的巰嘌呤，是兒童白血病的救命藥，此前只有一家企業(yè)生產(chǎn)。據(jù)公開報道，該藥生產(chǎn)投資600多萬元，前后準備大半年，然而需求量小，生產(chǎn)線一年只開一次，每次啟動前調(diào)整一周，一次生產(chǎn)僅3到5天，其余時間都在“沉睡”。
中國制藥企業(yè)內(nèi)這類“沉睡”的生產(chǎn)線不在少數(shù)。新華制藥副總經(jīng)理竇學杰告訴《財經(jīng)》記者，“市場上至少有30%的生產(chǎn)線處于閑置狀態(tài)，非常期待MAH實施后，能夠盤活閑置資源，充分利用起來?！?/span>
同樣，一些持有藥品批文的企業(yè)卻在產(chǎn)業(yè)升級中遭遇生產(chǎn)線被淘汰的情況，不能轉(zhuǎn)讓的藥品批文無用武之地。
且制藥企業(yè)可以通過行政審批，將藥品生產(chǎn)委托出去，但是只能全部委托給一家企業(yè)。對為申請藥品批文而建好生產(chǎn)線的企業(yè)來說，并不劃算，這大大降低了資源整合的靈活性。因此，私下委托貼牌生產(chǎn)的情況暗地滋長。
“藥品品種掛靠是行業(yè)內(nèi)的普遍現(xiàn)象，品種所有人掌握了技術(shù)、實際的定價權(quán)、銷售渠道。”中倫文德律師事務(wù)所宋成告訴《財經(jīng)》記者，如新政實施將這種灰色的實際存在合法化，更加有利于管理。
新制度下，藥品上市許可持有人可不必自建新的生產(chǎn)線，將生產(chǎn)委托給一家或幾家企業(yè)，藥品批號、生產(chǎn)線等資源自由的匹配流動起來，能加快藥品上市速度。一方面會衍生出更多整合資源的輕資產(chǎn)中介機構(gòu)，另一方面會在資產(chǎn)整合過程中出現(xiàn)品牌集中化，減少大量重復(fù)、低效的仿制藥。
“北京已經(jīng)試點兩年多，但只有在試點期間新批準的文號、通過一致性評價或者企業(yè)整體搬遷的才適用，大部分藥企都在等待全面推行?！痹鵀橐患宜幤筚|(zhì)量總監(jiān)的楚廣慶對《財經(jīng)》記者說。
試點過程中也發(fā)現(xiàn)，一方面，創(chuàng)新藥研發(fā)周期較長，很多試點還沒有接觸到藥品上市后環(huán)節(jié)的工作，存在經(jīng)驗空白，建議加快藥品審批；另一方面，目前只有10個試點地為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)達地區(qū)，吸引了藥品研發(fā)機構(gòu)和科研人員，有可能加劇地區(qū)之間醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展不平衡。
可見，MAH制度的全面實施迫在眉睫?！搬t(yī)藥領(lǐng)域會醞釀出大量類似耐克一樣的品牌公司?！彼纬烧J為，未來，品牌企業(yè)將可能越來越多，母公司持有大量的品種，掌握核心技術(shù)、定價權(quán)、銷售渠道，利于打造核心品牌。
2016年12月，齊魯制藥研發(fā)的抗腫瘤新藥吉非替尼原料藥及片劑，經(jīng)原國家食藥監(jiān)總局批準取得上市許可持有人文號，也是首個上市許可持有人制度試點品種。相比于以往的擴大產(chǎn)能建設(shè)新廠區(qū)，在山東省藥監(jiān)局建設(shè)的試點品種供需信息平臺上，共有105家愿意接受委托生產(chǎn)的可供齊魯制藥選擇。
2015年年底，廣州白云山下屬子公司奇星藥業(yè)所在廠區(qū)被劃入征拆范圍，奇星藥業(yè)要繼續(xù)生產(chǎn)只能選擇建立新廠或者在集團內(nèi)做技術(shù)轉(zhuǎn)讓。無論是新建廠房還是內(nèi)部技術(shù)轉(zhuǎn)移，均是費時費力費錢的大工程，75個品種意味著將進入冬眠期。而在廣東省實施MAH制度試點后，奇星藥業(yè)通過整體搬遷獲批成為75個品種的藥品上市許可持有人，就將藥品生產(chǎn)先委托出去。
同時，更多的藥品生產(chǎn)企業(yè)會轉(zhuǎn)型成為專業(yè)代工企業(yè)CMO（Contract Manufacture Organization），主要接受制藥公司的委托，為其提供生產(chǎn)工藝的的開發(fā)和改進服務(wù)以及臨床試驗藥物和商業(yè)化銷售藥物所用中間體、原料藥、制劑的生產(chǎn)供應(yīng)服務(wù)。
此前，韓國三星生物制藥公司向韓國證交所提交了IPO上市申請，預(yù)計集資約2萬億—3萬億韓元，用于將年產(chǎn)能提升至36萬公升，有望成為全球最大的生物制藥CMO企業(yè)。
隨之而來的，CMO行業(yè)將逐漸優(yōu)勝劣汰。
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