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將單細(xì)胞研究的基本思路與新藥研發(fā)的成熟管線結(jié)合起來。

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人類開展藥物篩選的方法與科學(xué)技術(shù)的發(fā)展密不可分，先后經(jīng)歷了活體評價（神農(nóng)嘗百草）、器官/組織篩選，再到現(xiàn)代的分子靶向、細(xì)胞表型等方法。在這個歷程中，單細(xì)胞技術(shù)將怎樣推進藥靶的發(fā)現(xiàn)呢？

在講單細(xì)胞技術(shù)加速藥靶發(fā)現(xiàn)之前，我們先來理解一下什么叫藥靶以及相關(guān)的幾個問題：

• 什么是藥靶
• 如何發(fā)現(xiàn)藥靶
• 人體藥靶是有限的嗎
• 如果藥的概念擴展了，藥靶的概念會怎樣擴展
• 細(xì)胞本身可以作為藥（或載體），也可以做為藥靶嗎

藥物與機體生物大分子的結(jié)合部位即藥物靶點。藥物作用靶點涉及受體、酶、離子通道、轉(zhuǎn)運體、免疫系統(tǒng)、基因等?？梢?，藥靶不是有機體中天然存在的，它是疾病固有的特征，舉兩個例子：

• 程序性死亡受體-1（PD-1）：PD-1屬于CD28超家族成員，是由268個氨基酸組成的I型跨膜蛋白。可在T細(xì)胞、B細(xì)胞等免疫細(xì)胞表面表達。不過在T細(xì)胞未活化時，幾乎不表達PD-1，僅在T細(xì)胞活化之后，PD-1才在T細(xì)胞表面表達。PD-L1在多種實體瘤中持續(xù)表達，如肺癌、肝癌、乳腺癌、鱗狀細(xì)胞癌以及卵巢癌等。通過PD-L1與T細(xì)胞表面PD-1結(jié)合，就如同給T細(xì)胞使用了障眼法，對腫瘤細(xì)胞視而不見，使其逃避了免疫系統(tǒng)的監(jiān)視及殺傷，繼續(xù)逍遙法外。

• 腫瘤微環(huán)境。組織缺氧是一個引人關(guān)注的腫瘤微環(huán)境中的治療靶點，目前研究中的兩種治療策略為生物還原藥物和分子靶向藥。如HIF-1a作為一種轉(zhuǎn)錄因子，在腫瘤缺氧時可以被激活，從而使腫瘤細(xì)胞可以更好地適應(yīng)缺氧環(huán)境。開發(fā)HIF-1a抑制劑則可以使之失去這種適應(yīng)能力，進而利用缺氧殺死癌細(xì)胞。這個故事告訴我們，靶點并不只是某個蛋白那么簡單。

但是生物大分子依然是一類最大的經(jīng)典靶點，那么僅看人體的生物大分子的話，人體到底有多少潛在靶點呢？在后基因組時代我們可以回答這個問題，人類共有20000--25000個蛋白質(zhì)編碼的基因，加上人體微生物基因組編碼蛋白基因，這個總量是可以衡量的。研究表明大約有5000個潛在的可成藥的大分子靶點適合用于小分子藥物開發(fā)，另外有3200個靶點可適用于生物學(xué)治療。

以上，我們簡單明白了靶點的基本性質(zhì)，那么我的單細(xì)胞分析流程可以從哪些方面來入手藥靶發(fā)現(xiàn)呢？

首先，單細(xì)胞技術(shù)把我們認(rèn)識靶點的精度拉到組織器官和生物大分子之間，這就是生命的基本單位：細(xì)胞。把細(xì)胞的類型和狀態(tài)及其表達的基因、受體配體、通路、TCR/BCR、酶、離子通道、轉(zhuǎn)運體的改變放入到新藥研發(fā)的流程中我們不難發(fā)現(xiàn)，單細(xì)胞技術(shù)幾乎重新為這個管線新著了一遍色。

單細(xì)胞水平的靶點更加接近真實世界。如EGFR調(diào)控的下游信號通路主要有RAS-RAF-MAPK通路和PI3K-AKT-mTOR通路，是細(xì)胞增殖和存活的重要信號通路，針對腫瘤細(xì)胞，EGFR是抗癌藥物的重要靶點。那么腫瘤細(xì)胞還有哪些特有的通路呢？這時候我們可以做一個差異分析，于是，單細(xì)胞水平的生物標(biāo)志物（biomarker）和靶點（target）是那樣的接近：

• 生物標(biāo)志物可用于預(yù)測藥物靶標(biāo)的可行性
• 生物標(biāo)志物幫助找出潛在靶點在哪類細(xì)胞上
• 生物標(biāo)志物可以幫助選擇合適治療的人群，提高新藥臨床實驗的成功率

隨著單細(xì)胞多組學(xué)和空間技術(shù)的成熟，基于系統(tǒng)生物學(xué)和生物信息學(xué)的生物標(biāo)志物及靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)日益成熟，人們得以快速確定與疾病發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)的關(guān)鍵因素，以發(fā)現(xiàn)新生物標(biāo)志物和新靶標(biāo)。