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前言

題目：A pan-cancer single-cell transcriptional atlas of tumor infiltrating myeloid cells
日期：2021-02-04
期刊：Cell
DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.010

摘要

腫瘤是復雜的生態(tài)系統(tǒng)，其中異質(zhì)惡性細胞與免疫細胞和非免疫細胞相互作用，形成腫瘤微環(huán)境 (TME) 的復雜細胞網(wǎng)絡。由于骨髓細胞構(gòu)成免疫細胞的關(guān)鍵細胞成分，這些免疫細胞滲透到腫瘤中并在調(diào)節(jié)腫瘤炎癥和血管生成中發(fā)揮重要作用。針對骨髓細胞的幾種治療方法正在研究中，但對骨髓細胞的異質(zhì)性的研究仍然較少。

腫瘤浸潤性骨髓細胞 (TIM) 由幾個不同的主要譜系組成，包括肥大細胞、漿細胞樣樹突細胞 (pDC)、常規(guī)樹突細胞 (cDC)、單核細胞和巨噬細胞。TIM是腫瘤進展的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，但它們在不同腫瘤中的基本特性的相似性和區(qū)別仍然難以捉摸。這里通過對來自 15 種人類癌癥類型的 210 名患者的單個骨髓細胞進行泛癌分析，文章確定了不同癌癥類型的 TIM 的不同特征。

scRNA-seq 分析揭示了 15 種癌癥類型中髓細胞的分布

從 210 名診斷為 15 種常見癌癥類型的患者的 380 個樣本中獲得了骨髓細胞的 scRNA-seq 數(shù)據(jù)，其中包括新收集的 10 種癌癥類型的 82 名初治患者。經(jīng)過嚴格的質(zhì)量控制和過濾，共收集了來自 15 種常見癌癥類型的 194 名患者（338 個樣本）的腫瘤、鄰近非癌組織、外周血或淋巴結(jié)的 138,161 個骨髓細胞。

對骨髓細胞進行了無監(jiān)督聚類，然后根據(jù)經(jīng)典的biomarker注釋了4種常見的細胞類型：肥大細胞、pDC、cDC、單核細胞或巨噬細胞。其中cDCs 和單核細胞或巨噬細胞可以進一步分為多個亞群。

以食管癌 (ESCA) 為例，肥大細胞、pDC、cDC 和單核細胞/巨噬細胞的特征分別是KIT、LILRA4、HLA/ FCER1A和CD68 / CD163的特異性高表達。cDC 可以繼續(xù)細分亞群：兩個經(jīng)典 cDC 亞群（CLEC9A + cDC1s 和CD1C + cDC2s）和成熟 cDC 亞群（LAMP3 + cDC）。ESCA中單核細胞/巨噬細胞的進一步細分了6個具有特定基因特征的亞群，包括兩組單核細胞（經(jīng)典CD14 hi CD16 - 和非經(jīng)典CD14 + CD16 hi）和四組巨噬細胞。

肥大細胞在不同癌癥類型中表現(xiàn)出不同的功能

接下來比較了不同癌癥類型的髓細胞主要細胞類型之間的關(guān)系。

發(fā)現(xiàn)不同癌癥類型的同一細胞類型混合在了一起，進一步證明主要骨髓細胞群具有相似的轉(zhuǎn)錄組譜。

然后檢查了每種腫瘤類型中主要細胞類型的組成。單核細胞和巨噬細胞占 TIMs 的最大比例，在大多數(shù)腫瘤中平均超過 50%。pDCs 譜系是腫瘤部位的一個小亞群，包括不到 10% 的 TIM。在各種腫瘤類型中，cDC 的比例相對穩(wěn)定（~10%–20%）。相比之下，肥大細胞的比例在不同腫瘤中表現(xiàn)出顯著差異。例如，肥大細胞在子宮內(nèi)膜癌（UCEC）和HCC中基本不存在，而在鼻咽癌（NPC）中肥大細胞的比例相對較高，這暗示肥大細胞可能在癌癥類型中表現(xiàn)出不同的功能。

然后進一步檢查了肥大細胞的組織分布。在大多數(shù)癌癥類型中觀察到腫瘤組織中較高比例的肥大細胞，支持肥大細胞在腫瘤中積累并在腫瘤發(fā)生和腫瘤進展中發(fā)揮重要作用的觀點。

為了探索 NPC 中TNF +肥大細胞富集的根本原因，作者比較了TNF +和TNF -肥大細胞之間的轉(zhuǎn)錄組差異，然后使用TNF +肥大細胞中高表達的基因進行 NicheNet 分析。注意到 SPP1 和白細胞介素 (IL)-1β 被預測為驅(qū)動TNF +肥大細胞表型的可能配體。

此外還確定了腫瘤組織中IL1B +巨噬細胞和TNF +肥大細胞之間的正相關(guān)。同時，發(fā)現(xiàn) NPC 含有最高比例的IL1B +巨噬細胞?？傊?，這些結(jié)果表明IL1B +巨噬細胞的存在可能會驅(qū)動 NPC 中肥大細胞的抗腫瘤特性。

LAMP3 + cDCs的不同發(fā)育起源

接下來，主要關(guān)注 cDC 的異質(zhì)性和功能。

為了評估不同腫瘤類型中三個 cDC 亞群的相似性，作者觀察到來自不同癌癥類型的相同 cDC 亞群聚集在一起，表明每個 cDC 亞群的轉(zhuǎn)錄組狀態(tài)是由發(fā)育決定的，其中癌癥類型的影響相對較小。

接下來檢查了癌癥類型中 cDC 亞群的組成，發(fā)現(xiàn)LAMP3 + cDC 細胞的含量在不同癌癥類型中差異很大。與鄰近的非癌組織相比，在多種癌癥中觀察到腫瘤組織中的LAMP3 + cDC 比例要高得多。

腫瘤衍生的LAMP3 + cDCs 中高度表達的基因之一是CMTM6，它是一種關(guān)鍵的 PD-L1 蛋白調(diào)節(jié)劑。

PD-L1在幾乎所有癌癥類型的腫瘤衍生的LAMP3 + cDC 中普遍上調(diào)，而其調(diào)節(jié)因子，包括AXL、TRL3和CD40顯示出不同的模式。

cDC2 亞群在腫瘤中的變化

使用來自 8 種癌癥類型的scRNA-seq 數(shù)據(jù)來研究 cDC2 的異質(zhì)性。

首先使用 ROGUE，發(fā)現(xiàn) cDC2 在四個 DC 群體中表現(xiàn)出最高的異質(zhì)性，無監(jiān)督聚類得到了 6 個具有特定biomarker的 cDC2 亞群。

• C01_cDC2_CXCR4細胞幾乎均勻分布在不同的組織中
• C02_cDC2_CD1A 細胞，主要由非血液組織的細胞組成，特異性表達Langerhans細胞特異性標志物：CD1A和CD207（langerin），但不表達 EPCAM，表明這個細胞群代表了 langerin + DCs 的一個子集
• 富含組織的 C03_cDC2_IL1B 和富含血液的 C04_cDC2_FCN1 細胞群均表現(xiàn)出較低的CD5表達量，不過CD163和CD14的表達較高，類似于血液中報道的“促炎” cDC2 亞群

然后使用 SCENIC 檢查了每個 cDC2 亞群的特定的 TF 調(diào)控元件。發(fā)現(xiàn)langerin + C02_cDC2_CD1A 亞群上調(diào)了positive regulators SPI1 (PU.1) and RUNX3，下調(diào)了negative C/EBP regulons。

進一步探索了 cDC2 亞群和LAMP3 + cDCs 之間的關(guān)系，以確定哪個 cDC2 亞群更有可能分化為LAMP3 + cDCs。其中C06_cDC2_CXCL9 亞群被預測為LAMP3 + cDCs 的主要起源之一。與其他 cDC2 亞群相比，C06_cDC2_CXCL9 亞群表現(xiàn)出更高的CXCL9和IDO1表達。有趣的是，在從CXCL9 + cDC2s 到LAMP3 + cDC 的轉(zhuǎn)變過程中，CXCL9 的表達被下調(diào)，IDO1 的表達被上調(diào)，表明CXCL9 + cDC2s 在發(fā)展成 cDC2 衍生的LAMP3時獲得了增強的免疫抑制功能+疾病控制中心。