全文由于文章過長，分為上下兩個部分，本篇第二部分。第一部分請看：Nature子刊 | 神經(jīng)義肢技術(shù)：從感覺運動到認(rèn)知障礙(上)

正常認(rèn)知功能的神經(jīng)振蕩：認(rèn)知功能與特定頻率范圍內(nèi)的神經(jīng)振蕩有關(guān)，這些頻率范圍影響到更高階的新皮層區(qū)域，稱為聯(lián)合皮層，以及其他邊緣或皮層下結(jié)構(gòu)，如海馬體，特別是在θ (4 - 12Hz)和γ (~ 40Hz)范圍。據(jù)認(rèn)為，低頻(尤其是θ)的遠(yuǎn)程相位同步允許偏遠(yuǎn)地區(qū)相互通信。因此，了解這些相互作用，它們在認(rèn)知障礙中是如何受到影響的，以及如何使用神經(jīng)調(diào)節(jié)來恢復(fù)它們，對于未來治療的發(fā)展至關(guān)重要。在這里，我們將重點關(guān)注情景記憶(如圖3)背后的電路，這是一種長期記憶，是對過去事件的學(xué)習(xí)和回憶的基礎(chǔ)。情景記憶包括海馬體和其他皮層區(qū)域之間的雙向相互作用，包括前額葉皮層(PFC)。這些相互作用部分是由內(nèi)嗅皮層(EC)介導(dǎo)的。PFC (dlPFC)的背外側(cè)部分被認(rèn)為主要與工作記憶有關(guān)，或在被其他認(rèn)知過程使用之前短時間內(nèi)保持信息。內(nèi)側(cè)PFC (mPFC)參與記憶鞏固，并在情景記憶檢索過程中提供上下文信息。最近關(guān)于NHPs的證據(jù)表明，海馬體和PFC中的α和β等其他振蕩也參與了聯(lián)想學(xué)習(xí)。

阿爾茨海默癥（AD）和記憶障礙中網(wǎng)絡(luò)連接和神經(jīng)振蕩的改變：大量證據(jù)證實了當(dāng)記憶回路的一部分被破壞時，就會出現(xiàn)記憶障礙。這表明，神經(jīng)退行性疾病、創(chuàng)傷性失憶和其他形式的記憶障礙中大規(guī)模情景記憶網(wǎng)絡(luò)節(jié)點之間的結(jié)構(gòu)和功能斷開。這種結(jié)構(gòu)和功能的脫節(jié)導(dǎo)致了神經(jīng)振蕩的改變，并影響了認(rèn)知過程。這種θ和γ節(jié)律及其CFC的改變已在AD和顳葉癲癇中觀察到。長期以來對AD患者的腦電圖研究顯示，他們的低頻δ和θ節(jié)律增加，而較快的α和β節(jié)律減少。一些研究還報告了γ振蕩的減少或增加，在AD或MCI受試者的工作記憶任務(wù)中，θ調(diào)制的改變，以及θ-γ CFC的減少或增加。在AD的動物模型中，θ和γ節(jié)律的變化以及它們的CFC也得到了徹底的研究。在這些模型中，個體θ和γ節(jié)律的結(jié)果不太確定，或與患者的觀察結(jié)果不一致，但在AD的幾個轉(zhuǎn)基因小鼠模型中一致觀察到θ-γ CFC的降低?？紤]到CFC在非病理生理學(xué)習(xí)和記憶過程中的作用，這一結(jié)果是相當(dāng)令人信服的。

觀察到神經(jīng)振蕩在認(rèn)知過程中起著關(guān)鍵作用，并在包括AD在內(nèi)的一系列記憶障礙中被中斷。本文提出了一個誘人的假設(shè)，即恢復(fù)這些振蕩及其耦合可能挽救相關(guān)癥狀。反過來，這些振蕩的慢性恢復(fù)可能觸發(fā)神經(jīng)可塑性機制，減緩神經(jīng)退行性過程的進展，甚至導(dǎo)致長期的改善。大量的研究旨在改善長期植入DBS電極的AD患者的認(rèn)知和記憶，或在切除術(shù)前接受急性顱內(nèi)監(jiān)測的癲癇患者的認(rèn)知和記憶(表1)。

AD中NBM的DBS：NBM是第一個被研究作為AD潛在對癥治療的DBS目標(biāo)。這種結(jié)構(gòu)在PDD、AD和DLB中被靶向刺激，以增加乙酰膽堿的釋放，從而改善一些患者的神經(jīng)精神結(jié)局。1985年的一項原始病例研究顯示，同側(cè)顳葉和頂葉的葡萄糖代謝活動增加，但對認(rèn)知或記憶沒有影響。最近，NBM的雙側(cè)DBS在6例輕度至中度AD患者中有4例在手術(shù)后12個月使認(rèn)知功能穩(wěn)定或改善。在一項后續(xù)研究中，同樣的程序應(yīng)用于兩名處于疾病早期階段的患者。在這兩組患者中，整體認(rèn)知功能在DBS的第一年得到改善或穩(wěn)定，并在第二年恢復(fù)到基線或下降，而記憶功能在這兩年中保持穩(wěn)定。這些結(jié)果激勵了未來的工作和可能的改進，以調(diào)節(jié)AD中的膽堿能腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。

AD和癲癇患者穹窿的DBS：穹窿是一束纖維，包括海馬體的主要輸出束和一些來自基底前腦等區(qū)域的傳入纖維。因為它的完整性對情景記憶至關(guān)重要，它似乎是調(diào)節(jié)記憶功能的選擇目標(biāo)。2008年，研究人員意外地發(fā)現(xiàn)，穹窿DBS喚起了一位因肥胖而接受下丘腦DBS治療的患者生動的記憶。這促使他們對6例輕度AD患者進行穹窿DBS的I期安全性和可行性研究。DBS連續(xù)進行，刺激幅度低于喚起生動記憶的刺激幅度。正電子發(fā)射斷層掃描(PET)顯示，在刺激1個月和1年后，葡萄糖代謝都有所增加，特別是在顳葉和頂葉皮層。一些患者在術(shù)后6個月和/或12個月表現(xiàn)出穩(wěn)定或改善的認(rèn)知或記憶功能，但不同受試者的結(jié)果并不一致，并且因評估類型而異。后來，另一獨立研究小組在一名輕度AD患者中報告了類似的結(jié)果。在隨后的一份報告中，作者調(diào)查了同一6名患者在刺激1年后海馬、乳頭體和穹窿的體積變化。與通常在AD患者中看到的預(yù)期海馬萎縮不同，在兩名患者中觀察到雙側(cè)海馬體積增加，包括一年后表現(xiàn)出改善認(rèn)知能力的患者。相比之下，在AD神經(jīng)成像計劃數(shù)據(jù)庫中25個匹配的受試者中，從未觀察到雙側(cè)海馬體積增加。在一項隨訪的雙盲II期臨床試驗中，DBS應(yīng)用于42例輕度AD的患者的雙側(cè)穹窿。一半患者在植入后立即接受DBS，而另一半患者僅在1年的假刺激(即刺激器關(guān)閉)后接受DBS。刺激組6個月后，穹窿DBS顯著提高了腦葡萄糖代謝，但對認(rèn)知功能無統(tǒng)計學(xué)意義。事后分析表明，老年患者(65歲)的認(rèn)知獲益趨勢不顯著，這可能是由于年輕患者通常受到更惡性的疾病形式的影響。

表1.顱內(nèi)神經(jīng)調(diào)節(jié)研究對改善PD、AD和癲癇患者的認(rèn)知或記憶的結(jié)果。

然而，一些動物研究已經(jīng)調(diào)查了穹窿DBS的其他頻率和模式，特別是θ和θ-burst刺激。θ -burst刺激由高頻脈沖(通常為100 - 500Hz的4-20個脈沖)組成，嵌套在θ范圍(4 - 8Hz)的低頻包絡(luò)內(nèi)。它在體外誘導(dǎo)海馬體的長期增強作用(LTP)是最佳的，并且在健忘癥大鼠藥理學(xué)模型和創(chuàng)傷性腦損傷大鼠模型中優(yōu)于常規(guī)高頻刺激(130 Hz)和低頻θ刺激?；谶@些結(jié)果，一項臨床研究在四名癲癇患者中測試了穹窿的θ-burst DBS對記憶的即時影響。他們在所有四名患者的視覺空間記憶任務(wù)中都顯示了即時和可逆的改善，但在與言語記憶或命名相關(guān)的其他任務(wù)中結(jié)果不一致。

癲癇患者內(nèi)鼻區(qū)及其他邊緣結(jié)構(gòu)的DBS：由于海馬體在學(xué)習(xí)和記憶方面的主要作用，它似乎是增強記憶的一個明顯的神經(jīng)調(diào)節(jié)目標(biāo)。然而，在1985年的報告中，對海馬體的直接電刺激被證明會損害記憶過程，在放電后使用高于閾值的振幅誘發(fā)癲癇樣反應(yīng)。最近，當(dāng)刺激振幅低于放電后閾值時，也顯示了類似的損傷。而不是海馬體本身，它的傳入EC也可以被刺激。在對7名癲癇患者進行的一項關(guān)鍵研究表明，在空間記憶編碼過程中，EC的DBS在組水平上改善了隨后的檢索。同樣的刺激應(yīng)用于海馬體沒有顯示出任何顯著的效果。然而，在試圖復(fù)制這些結(jié)果時，發(fā)現(xiàn)在空間記憶和言語記憶編碼過程中，EC或海馬體的DBS實際上擾亂了隨后的檢索，這可能是由于兩項研究中DBS的確切位置不同。在后續(xù)工作中，已知能最佳誘導(dǎo)海馬LTP的θ-burst微刺激在記憶編碼期間通過薄微電極傳遞到右側(cè)EC，從而提高了面部識別任務(wù)的性能。同一組還在22名癲癇患者中比較了刺激內(nèi)嗅區(qū)灰質(zhì)和白質(zhì)的效果，這些效果的偏側(cè)化，以及電極尺寸的影響(大電極和微電極)。這些結(jié)果讓他們確定了右內(nèi)嗅白質(zhì)(所謂的角束)是改善記憶編碼的最佳刺激部位。相比之下，電極的大小并不是記憶性能的重要預(yù)測因素。

癲癇患者新皮質(zhì)區(qū)的直接刺激：與邊緣結(jié)構(gòu)的DBS并行，新皮層刺激對記憶性能的影響也已被研究。在1963年就出現(xiàn)了關(guān)于顳葉刺激可以喚起過去記憶的視覺和聽覺體驗的最早報告。研究人員在22名癲癇患者中研究了電刺激四種結(jié)構(gòu)(海馬體、海馬旁新皮層、PFC和顳皮層)的效果。在言語記憶任務(wù)的編碼階段，使用深度電極和硬膜下ECoG網(wǎng)格進行刺激。研究發(fā)現(xiàn)，只有刺激外側(cè)顳皮層才能增強隨后的檢索能力，這在小組水平和四名測試參與者中的兩名身上都能觀察到。在電生理學(xué)上，單詞呈現(xiàn)在幾個區(qū)域誘導(dǎo)了高伽瑪活動(62-118 Hz)。刺激導(dǎo)致外側(cè)顳皮層的這種誘導(dǎo)活動增加，這與記憶增強有關(guān)，但大腦其他區(qū)域的活動減少。因此，高γ活性可以作為預(yù)測增產(chǎn)效果的可靠生物標(biāo)志物。此外，通過機器學(xué)習(xí)算法，根據(jù)刺激周期之前的神經(jīng)活動來區(qū)分好編碼和壞編碼的試驗表明，在糟糕的編碼試驗中提供的刺激提高了記憶表現(xiàn)，而在良好的編碼試驗中提供的刺激則降低了記憶表現(xiàn)。這種對編碼狀態(tài)的依賴被認(rèn)為解釋了在患者和試驗中觀察到的刺激效果的可變性。

記憶的閉環(huán)和多部位神經(jīng)調(diào)節(jié)方法：到目前為止，所描述的所有結(jié)果都采用了連續(xù)或在記憶編碼期間應(yīng)用的開環(huán)刺激來改善后續(xù)的檢索。這樣的方案沒有考慮到植入大腦區(qū)域的持續(xù)活動，這種活動不僅受到刺激的影響，還受到神經(jīng)活動內(nèi)在變化的影響。為了減輕這種限制，刺激的模式和參數(shù)可以根據(jù)當(dāng)前的神經(jīng)狀態(tài)實時調(diào)整，這種策略被稱為閉環(huán)刺激。研究人員在發(fā)現(xiàn)刺激效果取決于持續(xù)的神經(jīng)狀態(tài)后，證明了一種閉環(huán)方法。使用多變量分類器能夠?qū)幋a良好或不良的試驗進行分類，他們僅在檢測到編碼不良的試驗時才對外側(cè)顳皮質(zhì)進行刺激。與開環(huán)刺激相比，該方案以更一致的方式改進了檢索。為了進一步完善這些技術(shù)，神經(jīng)刺激還可以應(yīng)用于多個位點，對應(yīng)于分布式記憶網(wǎng)絡(luò)的不同節(jié)點，具有適當(dāng)?shù)南辔魂P(guān)系來模擬生理過程。

需要新的神經(jīng)刺激策略：考慮到情景記憶依賴于大腦區(qū)域的分布式網(wǎng)絡(luò)，這些區(qū)域通過相位同步機制和相位幅度CFC的遠(yuǎn)程連接相互作用，我們假設(shè)用于增強或恢復(fù)記憶的生理刺激范式應(yīng)該包括以下關(guān)鍵特征：

• 空間特異性：刺激應(yīng)該針對不同的區(qū)域(海馬體、EC、PFC等)。

• 頻譜特異性：每個區(qū)域都應(yīng)該用特定的頻率或一組疊加的頻率來刺激(例如，θ用于促進遠(yuǎn)距離相互作用，γ用于局部信息處理)。

• 時間特異性：這方面可以分為兩個不同的時間尺度。在很長的時間尺度上(幾百毫秒到秒的數(shù)量級)，大腦激活的模式應(yīng)該取決于正在執(zhí)行的任務(wù)(如編碼或檢索)，并可能取決于該任務(wù)的階段。在短時間尺度(幾十毫秒)內(nèi)，每個區(qū)域內(nèi)的每個刺激脈沖的相位應(yīng)仔細(xì)調(diào)整，使不同區(qū)域的刺激具有適當(dāng)?shù)南辔魂P(guān)系(同相、異相等)。

圖4.記憶障礙的大規(guī)模雙向神經(jīng)假體。未來用于記憶恢復(fù)的神經(jīng)假體系統(tǒng)可能受益于針對大規(guī)模大腦網(wǎng)絡(luò)的分布式多電極植入物，結(jié)合深度電極、ECoG網(wǎng)格和潛在的新型電極技術(shù)，用于組合記錄和刺激。由這些植入物測量的場勢將通過高通道計數(shù)記錄系統(tǒng)發(fā)送到計算設(shè)備。這些計算設(shè)備將實時提取這些原始神經(jīng)信號的特定頻譜特征，例如海馬結(jié)構(gòu)中θ和γ振蕩的瞬時功率、相位和相位幅值耦合。然后，這些特征將被用作閉環(huán)算法中的控制信號，該算法提供空間、時間和頻譜模式的神經(jīng)刺激協(xié)議，以增強成功記憶過程(編碼或檢索)的神經(jīng)特征。接下來，這些復(fù)雜的刺激模式將通過高通道數(shù)神經(jīng)刺激器應(yīng)用于分布式神經(jīng)植入物。神經(jīng)刺激最終會通過依賴于局部纖維幾何形狀的機制影響神經(jīng)元活動，這可以通過神經(jīng)刺激的計算模型來解釋或理論上預(yù)測。

這些不同的特征需要一個技術(shù)框架，用于大規(guī)模情景記憶網(wǎng)絡(luò)的空間、時間和光譜模式的神經(jīng)調(diào)節(jié)，以改善記憶編碼和檢索(如圖4)，這主要取決于兩個關(guān)鍵因素：

• 通過針對分布式大腦區(qū)域的新型神經(jīng)植入物同時記錄和刺激大規(guī)模情景記憶網(wǎng)絡(luò)的能力，例如通過經(jīng)典用于立體腦電圖(立體腦電圖)的腦內(nèi)深度宏觀電極和硬膜下ECoG植入物。

• 開發(fā)新的神經(jīng)刺激策略，促進整個分布式網(wǎng)絡(luò)的生理振蕩，這需要模式化的刺激方案和觸發(fā)它們的能力(響應(yīng)性刺激)或根據(jù)持續(xù)的大腦活動實時調(diào)整刺激參數(shù)(自適應(yīng)或閉環(huán)刺激)。

新型電極技術(shù)：用于癲癇患者的深度宏觀電極和ECoG網(wǎng)格都可以追溯到20世紀(jì)中期。盡管經(jīng)過臨床驗證，這些采用的神經(jīng)技術(shù)存在一些障礙，即相對較少的通道和大的記錄/刺激量，這可能限制了精細(xì)操作認(rèn)知和記憶功能所需的空間選擇性。因此，認(rèn)知神經(jīng)義肢可能受益于更精細(xì)的電極技術(shù)，這種技術(shù)可以在多個空間尺度上針對大規(guī)模大腦網(wǎng)絡(luò)的深層和皮層結(jié)構(gòu)。然而，超小的截面積和剛度可能會導(dǎo)致電極因血液流動而漂移，導(dǎo)致電極頻繁斷裂。與傳統(tǒng)電極一樣，硅探針也顯示炎癥反應(yīng)和組織瘢痕，隨著時間的推移，信號質(zhì)量會惡化，但記錄長達3個月是可行的。另外，神經(jīng)像素探針目前不適用于神經(jīng)刺激。盡管目前存在這些挑戰(zhàn)，但它們代表了針對大規(guī)模大腦網(wǎng)絡(luò)的下一代神經(jīng)義肢的一個有吸引力的選擇。

NHPs在認(rèn)知神經(jīng)義肢研究中的應(yīng)用：為了將認(rèn)知神經(jīng)義肢技術(shù)轉(zhuǎn)化為臨床實踐，并考慮到對新型醫(yī)療設(shè)備發(fā)展的監(jiān)管限制，我們認(rèn)為需要大型動物模型。由于它們在解剖學(xué)、功能連接和默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)上與人類大腦相似，NHPs似乎是研究大規(guī)模網(wǎng)絡(luò)動態(tài)和開發(fā)最終應(yīng)該用于人類的侵入性神經(jīng)調(diào)節(jié)策略的最佳物種。與人類一樣，NHPs也會出現(xiàn)與正常衰老相關(guān)的任務(wù)特異性認(rèn)知障礙，特別是在視覺空間或空間工作記憶領(lǐng)域，這些領(lǐng)域單獨依賴于PFC或與海馬-時間結(jié)構(gòu)相互作用。直到最近，研究還未能在大多數(shù)NHPs物種中發(fā)現(xiàn)AD的其他跡象，如tau病理、神經(jīng)纖維纏結(jié)或行為癥狀。然而，這些AD的NHPs模型都沒有在行為水平上得到驗證，這對于測試認(rèn)知神經(jīng)義肢的有效性至關(guān)重要。

記憶過程背景下神經(jīng)刺激的計算模型：計算建模已被廣泛用于更好地理解電神經(jīng)刺激的效果，從PD的DBS，到PNS, SCS，人工耳蝸植入和視網(wǎng)膜義肢。然而，在記憶的背景下，即使是最先進的計算模型，在整合海馬振蕩、記憶過程以及大規(guī)模大腦網(wǎng)絡(luò)中電刺激對局部電路和遠(yuǎn)處連接區(qū)域的影響方面的能力也很有限。因此，從神經(jīng)工程的角度來看，迫切需要開發(fā)新的生物現(xiàn)實計算模型，指導(dǎo)電極設(shè)計、放置和刺激方案，以提高記憶神經(jīng)義肢的功效。

θ-γ神經(jīng)振蕩和記憶過程的計算模型：神經(jīng)振蕩，如θ, γ和它們的CFC已經(jīng)在不同的分辨率水平上建模，從抽象的神經(jīng)塊到更現(xiàn)實的基于生物物理的電導(dǎo)模型。由興奮性神經(jīng)元和抑制性神經(jīng)元兩個相互連接的群體組成的神經(jīng)團，在以θ頻率提供的外部輸入存在時，可以產(chǎn)生γ振蕩，從而導(dǎo)致測試的γ振蕩。將這些振蕩與內(nèi)存進程聯(lián)系起來是一個主要挑戰(zhàn)，這將為研究神經(jīng)紊亂(如AD)的神經(jīng)振蕩和記憶過程是如何改變提供了必要的杠桿。

細(xì)胞外神經(jīng)電刺激的計算模型：大多數(shù)電刺激模型都集中在DBS在運動障礙(如PD)中的潛在機制。然而，細(xì)胞外電刺激的影響要復(fù)雜得多。一些研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)隔室的激活程度取決于沿膜的電勢的二階空間導(dǎo)數(shù)。隨后的研究更詳細(xì)地調(diào)查了組織性質(zhì)、興奮閾值和動作電位傳播的影響。然而，以生物學(xué)現(xiàn)實的方式整合更廣泛的大腦區(qū)域的模型仍然缺乏。最近，一種用于創(chuàng)建脊髓個性化計算模型的神經(jīng)成像和計算管道被開發(fā)出來，以預(yù)測脊髓刺激方案對腰骶段傳入纖維募集的影響，這指導(dǎo)了新的電極陣列的設(shè)計和在手術(shù)過程中的準(zhǔn)確放置?？梢栽O(shè)想：將神經(jīng)成像和計算建模相結(jié)合的類似方法可以用于創(chuàng)建海馬結(jié)構(gòu)的個性化模型，并預(yù)測在該結(jié)構(gòu)中不同位置、不同刺激參數(shù)和控制協(xié)議的電刺激的效果。

自大約半個世紀(jì)前的第一個原型以來，感覺運動神經(jīng)義肢一直在穩(wěn)步發(fā)展，與神經(jīng)生理學(xué)和工程科學(xué)的進步同步。雖然其中一些技術(shù)已經(jīng)被臨床接受，但其他技術(shù)仍處在通過臨床和監(jiān)管驗證的障礙點中。神經(jīng)調(diào)節(jié)和神經(jīng)修復(fù)技術(shù)也因其在治療認(rèn)知障礙方面的潛力而受到科學(xué)界的廣泛關(guān)注。最近的探索性研究為這種神經(jīng)義肢系統(tǒng)的未來發(fā)展開辟了令人振奮的途徑，這些神經(jīng)義肢系統(tǒng)可以影響大規(guī)模大腦網(wǎng)絡(luò)中的神經(jīng)振蕩，緩解相關(guān)缺陷并潛在地觸發(fā)神經(jīng)可塑性。我們相信，這些努力將需要制定新的神經(jīng)植入物和神經(jīng)刺激方案，使用適當(dāng)?shù)呐R床前模型來測試它們，并將通過來自神經(jīng)成像數(shù)據(jù)的計算方法來改進。