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人體內(nèi)的乳酸（lactic acid，Lac）源于葡萄糖和糖元的酵解過(guò)程。正常生理狀態(tài)下，乳酸的基礎(chǔ)生成和代謝處于平衡狀態(tài)，血乳酸濃度＜1.7 mmol/L。但是乳酸大量存在時(shí)，會(huì)導(dǎo)致人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的喪失，尤其是固有的酸堿平衡將被打破，輕則代謝紊亂，重則危及生命。高乳酸血癥是指由于乳酸生成過(guò)多或利用/清除障礙導(dǎo)致血乳酸濃度＞2 mmol/L。乳酸酸中毒（lactic acidosis，LA）則是指血乳酸濃度持續(xù)增高（一般＞5 mmol/L），伴有明顯酸中毒證據(jù)：pH＜7.35，HCO₃-＜20 mmol/L，AG＞18 mmol/L，排除酮癥酸中毒、腎衰竭等即可診斷。LA的原因較多，危害嚴(yán)重，如何快速識(shí)別其發(fā)生原因并及時(shí)治療是影響其預(yù)后的重要因素。本文就1例苯乙雙胍過(guò)量所致LA進(jìn)行報(bào)道，并結(jié)合文獻(xiàn)對(duì)LA的診治思路進(jìn)行分析。

患者，男，52歲。因「進(jìn)食減少伴嘔吐、腹部隱痛4個(gè)月，呼吸困難1天」于2015年4月24日入院?；颊?015年1月始無(wú)明顯誘因出現(xiàn)進(jìn)食減少，伴乏力、厭油膩、惡心等，偶有腹部臍周隱痛，無(wú)發(fā)熱、咳痰、腹瀉等，未診治。2015年4月5日左右出現(xiàn)進(jìn)食后反復(fù)嘔吐，4月12日入住北京某醫(yī)院。入院當(dāng)天查血常規(guī)正常；凝血功能正常，血清K+ 5.4 mmol/L；ECO₂ 14.1 mmol/L，Cr 67 μmol/L。4月17日查K+ 4.34 mmol/L；ECO₂ 12.7 mmol/L；胃鏡檢查提示賁門炎。經(jīng)抑酸、補(bǔ)液等治療未愈出院。4月21日于服用中藥治療。4月23日無(wú)誘因出現(xiàn)呼吸困難，活動(dòng)后加重，伴全身肌肉酸痛，無(wú)發(fā)熱、咳痰等，至中日友好醫(yī)院急診科就診。

既往史：2型糖尿病16年，近10年服用個(gè)體診所自制降糖膠囊（成分不詳），監(jiān)測(cè)空腹血糖約7 mmol/L，餐后2小時(shí)血糖約10 mmol/L，曾發(fā)生一次低血糖。發(fā)現(xiàn)丙肝抗體陽(yáng)性10天，未診治。14年前因外傷行左股骨骨折內(nèi)固定術(shù)，術(shù)中有輸血史。否認(rèn)高血壓、冠心病、腦梗死等疾病。

神志清，呼吸深大，口中無(wú)明顯爛蘋(píng)果味。體溫36℃，脈搏103次/分，呼吸27次/分，血壓97/56 mmHg，SpO₂ 89%。雙肺呼吸音粗，可聞及散在濕啰音。心律齊。腹軟，全腹輕度壓痛，無(wú)反跳痛。雙下肢無(wú)水腫。

急診輔助檢查：先后5次ABG（4月23日16時(shí)至4月24日6時(shí)，面罩吸氧5 L/min）：pH＜6.8～7.0，PCO₂ 12～22 mmHg，PO₂ 67～167 mmHg，BE＜28.3 mmol/L甚至測(cè)不出，HCO₃-＜3 mmol/L甚至測(cè)不出，Lac＞15 mmol/L。尿常規(guī)：酮體4 mmol/L（正常＜1），尿糖17 mmol/L（正常＜2.8 mmol/L）。查血：白細(xì)胞18.4×10^9/L，中性粒細(xì)胞90.4%，血紅蛋白120 g/L，血小板143×10^9/L；AST 333 IU/L，AST 595 IU/L；Cr 72.5 μmol/L；CK 36 900 IU/L，TnI 0.29 ng/ml；AMY 253 IU/L；GLU 14.2 mmol/L（最高值）。PT 18 秒，APTT 135秒，TT 23.7秒。胸部CT提示雙下肺紋理增粗伴少許條片狀滲出實(shí)變影，雙側(cè)少量胸腔積液（圖1）。

急診給予中心靜脈置管，補(bǔ)液（CVP 16 cmH₂O，16小時(shí)總量3800 ml）；多巴胺升壓[入ICU前1小時(shí)血壓82/38 mmHg，多巴胺8.3 μg/（kg·min）泵入] ；糾酸（共給予碳酸氫鈉750 ml）；抗感染（應(yīng)用亞胺培南西司他汀鈉）；補(bǔ)充凝血因子（血漿400 ml）。留置尿管12小時(shí)無(wú)尿。

體溫36.0℃，脈搏86次/分，呼吸28次/分，血壓84/48 mmHg [多巴胺以12.5 μg/（kg·min）泵入情況下]。神志清楚，表情淡漠，被動(dòng)體位。左眼失明，右瞳孔直徑4 mm，對(duì)光反射遲鈍。雙下肺少量濕啰音。心臟檢查未見(jiàn)異常。腹軟，腸鳴音低弱，3次/分。四肢肌力Ⅱ級(jí)，雙側(cè)對(duì)稱，雙巴氏征陰性。

4月24日上午給予

①糾酸：碳酸氫鈉500 ml；

14:00復(fù)查ABG（表1），患者pH及Lac無(wú)顯著改善，持續(xù)休克狀態(tài)。測(cè)中心靜脈壓為30 cmH₂O，考慮肺水腫，減慢補(bǔ)液速度（由約1000 ml/h降至150 ml/h）。14:50將CRRT模式由CVVH改為CVVHD。18:00復(fù)查ABG，血乳酸水平明顯降低，pH、HCO₃-、BE明顯回升（表1）。18:00行PICCO，數(shù)值如表2。22:00復(fù)查胸片提示雙肺彌漫性滲出影較前有所吸收（圖2）。4月24日持續(xù)CVVHD（20小時(shí)總?cè)肓?325 ml，尿量30 ml，除水1300 ml）。

表1：患者入住ICU期間ABG監(jiān)測(cè)數(shù)值

表2：患者入住ICU期間PICCO監(jiān)測(cè)數(shù)值

圖2：2015年4月24日和25日患者入ICU后胸片

4月25日仍持續(xù)CVVHD，患者血乳酸水平進(jìn)一步降低，pH、HCO₃-、BE進(jìn)一步回升（表2），但氧合指數(shù)進(jìn)行性下降，PCO₂上升，行肺復(fù)張無(wú)效。血管活性藥物支持下血壓難以維持。行血漿置換一次。復(fù)查床邊胸片提示雙肺彌漫性滲出液范圍較前明顯擴(kuò)大（圖2）。床旁肺超聲提示肺實(shí)變明顯（圖3）?；颊哂?6:47死亡。

圖3：2015年4月25日患者床旁超聲

4月30日在送檢血液中檢測(cè)到苯乙雙胍（濃度為0.1 μg/ml）、格列本脲（濃度為0.2 μg/ml）、甲氧氯普胺、西司他汀。

乳酸是糖酵解過(guò)程中肌細(xì)胞能量釋放和ATP合成的伴隨產(chǎn)物。在糖酵解過(guò)程中，葡萄糖通過(guò)還原型輔酶I（reduced form of nicotinamide-adenine dinucleotid，NADH）分解產(chǎn)生丙酮酸，丙酮酸在乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）的催化下轉(zhuǎn)化為乳酸。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，乳酸產(chǎn)生和代謝的途徑為丙酮酸＋NADH+H+←→乳酸＋NAD+＋2H。

乳酸的代謝主要有4個(gè)途徑：①在氧氣充足時(shí)，骨骼肌、心肌等組織細(xì)胞攝取血液中的乳酸，通過(guò)LDH將乳酸轉(zhuǎn)變成丙酮酸，在線粒體被徹底氧化分解，生成CO₂和H₂O；②運(yùn)動(dòng)時(shí)，肌乳酸大量產(chǎn)生并進(jìn)入血液，經(jīng)糖異生途徑生成葡萄糖和糖元；③在肝細(xì)胞中，乳酸經(jīng)由丙酮酸、乙酰輔酶A途徑轉(zhuǎn)變?yōu)橹舅?、膽固醇、酮體和乙酸等物質(zhì)；④隨尿液和汗液直接排出。其代謝場(chǎng)所肝臟占60%，腎臟30%，肌肉10%。

正常生理狀態(tài)下，細(xì)胞內(nèi)的糖分解速度較慢，生成少量乳酸，其生成和代謝處于平衡狀態(tài)，血乳酸水平維持在<1.7 mmmol/L的水平。在此過(guò)程中，任何使丙酮酸生成過(guò)多、乳酸利用/清除障礙、線粒體功能障礙、丙酮酸脫氫酶缺乏、氧供應(yīng)不足的病理狀態(tài)均可導(dǎo)致LA（圖4）。在LA時(shí)，細(xì)胞處于極度酸性的環(huán)境中，會(huì)導(dǎo)致心臟收縮功能下降，心排血量、血壓降低，組織灌注不足，心律失常風(fēng)險(xiǎn)增加，并減弱心血管系統(tǒng)對(duì)兒茶酚胺的反應(yīng)性。

圖4：乳酸增高主要因素示意圖

LA的原因較多，主要分為兩類（表3）[1]：與組織缺氧相關(guān)和無(wú)關(guān)。在目前所報(bào)道的病例中，以心源性和低血容量性休克、嚴(yán)重的心功能不全、創(chuàng)傷和膿毒癥所致的最為多見(jiàn)[2]。

表3：乳酸酸中毒病因

需要注意的是在LA的定義中，pH＜7.35、HCO₃-＜20 mmol/L、AG＞18，這三個(gè)要點(diǎn)可能并不同時(shí)符合。如LA合并呼吸性堿中毒會(huì)增加血pH，而合并代謝性堿中毒可能造成HCO₃-升高和堿血癥。與此相反，合并呼吸性酸中毒時(shí)可能導(dǎo)致更嚴(yán)重的酸血癥。AG正常也不能排除LA，有研究發(fā)現(xiàn)在乳酸水平為5～10 mmol/L的患者中，約50%的患者AG并沒(méi)有升高[3]。

LA治療原則包括：①存在組織灌注不足時(shí)，充分液體復(fù)蘇；②糾正酸中毒；③維持呼吸及循環(huán)功能穩(wěn)定。給予充分氧療，必要時(shí)機(jī)械通氣支持，維持血壓；④腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）；⑤器官功能維護(hù)及支持治療，控制感染，降低氧耗；⑥積極尋找病因，阻斷致病源頭，如及時(shí)清除LA相關(guān)的過(guò)量藥物毒物等。治療流程見(jiàn)圖5。

圖5：乳酸酸中毒診治思路

在液體復(fù)蘇方面，膠體及晶體均可依需要選擇。膠體以白蛋白為首選，因羥乙基淀粉可能增加急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）風(fēng)險(xiǎn)。選擇晶體時(shí)，推薦含有碳酸氫鹽或其前體的溶液，如乳酸林格氏液、含醋酸鹽和葡萄糖酸鹽的血漿電解質(zhì)液作為首選，因其不會(huì)造成非AG型酸中毒，并可降低AKI風(fēng)險(xiǎn)，但需警惕其可能造成代謝性堿中毒[4]。過(guò)多地給予生理鹽水可能造成或加劇非AG型酸中毒[5]，降低血鈣濃度從而抑制心臟功能。含氯液可能增加AKI風(fēng)險(xiǎn)[4]。

在糾正酸中毒的藥物選擇方面，碳酸氫鹽的應(yīng)用在降低病死率及改善血流動(dòng)力學(xué)方面仍是有爭(zhēng)議的[1]。目前關(guān)于碳酸氫鈉使用的共識(shí)是除非它可能逆轉(zhuǎn)酸中毒帶來(lái)的危害，否則碳酸氫鈉的使用也許并不能獲益[6]，而可能獲益的前提是充分的通氣以保證O₂的足夠供應(yīng)及CO₂被及時(shí)清除[7]。針對(duì)LA來(lái)說(shuō)，膿毒癥生存指南[8]推薦對(duì)于灌注不足的患者pH＜7.15時(shí)，可給予碳酸氫鈉；也有其他學(xué)者推薦以pH≤7.0為使用碳酸氫鈉的分界[9]。另外可以給予二氯乙酸，其可以刺激線粒體中丙酮酸脫氫酶（PDH）的活性以減少乳酸生成[10]，并可以通過(guò)增加心肌細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用和產(chǎn)生高能量磷酸鹽從而增加心肌收縮力。

關(guān)于CRRT在LA治療中的作用尚存爭(zhēng)議。有小型的觀察性研究在給予碳酸氫鹽方案的基礎(chǔ)上應(yīng)用CRRT，認(rèn)為其對(duì)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的嚴(yán)重A型LA是有效的[11]。在B型LA中，如二甲雙胍[12,13]、苯乙雙胍[14]相關(guān)性LA中，應(yīng)用CRRT治療的成功案例報(bào)道也較多。對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的二甲雙胍相關(guān)性LA患者，早期應(yīng)用CRRT是安全有效的，值得推廣[13]，但對(duì)于CRRT方式的選擇（CVVH或CVVDH）尚需進(jìn)一步的觀察研究。與傳統(tǒng)的間斷性透析治療和碳酸氫鹽治療方案相比，CRRT可能有以下幾點(diǎn)優(yōu)勢(shì)：①以前稀釋的方法給予碳酸氫鹽（或等量的檸檬酸鹽），同時(shí)進(jìn)行超濾，可以避免液體過(guò)負(fù)荷；②在體外的循環(huán)中滴定式給予碳酸氫鹽，較傳統(tǒng)靜脈輸液法更好；③能更好地維持血鈣濃度；④在藥物或毒物相關(guān)的LA中，CRRT在糾正酸中毒和清除過(guò)量藥物方面的作用是較確切的。

逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑所致的LA緣于線粒體毒性所致的丙酮酸氧化障礙和乳酸累積，阻斷病因是最重要的治療措施。核黃素、硫胺素、左旋肉堿，此類改善線粒體功能的藥物研究正在進(jìn)行之中。成功案例的治療要點(diǎn)包括靜脈給予碳酸氫鹽、機(jī)械通氣和CRRT[15,16]。

雙胍類口服降糖藥物（苯乙雙胍、二甲雙胍）是治療2型糖尿病的一線用藥，因其抑制肝臟糖異生（即抑制乳酸轉(zhuǎn)化為糖），可起到降糖作用，但也會(huì)導(dǎo)致乳酸堆積。苯乙雙胍也因此而退出了糖尿病治療的歷史舞臺(tái)。2006年和2010年salpeter對(duì)二甲雙胍的薈萃分析[17]和系統(tǒng)分析[18]均顯示，服用二甲雙胍患者LA的發(fā)生率反而低于未服用二甲雙胍患者。說(shuō)明治療劑量的二甲雙胍本身并不會(huì)導(dǎo)致乳酸水平升高。二甲雙胍相關(guān)的LA，特別是致命性病例，更多與自身的潛在狀況相關(guān)，而不是與二甲雙胍直接相關(guān)。使用二甲雙胍發(fā)生LA的危險(xiǎn)因素主要包括：①腎衰竭，導(dǎo)致二甲雙胍蓄積，乳酸產(chǎn)生增加，同時(shí)腎臟對(duì)乳酸及氫離子排泄障礙。腎功能不全者（男性Cr＞1.5 mg/dl、女性Cr＞1.4 mg/dl）禁用；②肝功能受損：肝臟對(duì)乳酸代謝（糖異生）受限，造成乳酸堆積；③組織缺氧：心衰、膿毒血癥；④老年人：心腎功能逐漸減退，具有潛在危險(xiǎn)性；⑤其他：酗酒、藥物（單次超量服用，其他藥物相互作用）。

根據(jù)本例患者初入院數(shù)次ABG結(jié)果，并排除腎衰竭和酮癥酸中毒，LA診斷是成立的。入院已存在嚴(yán)重酸中毒，血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)不穩(wěn)定，有組織灌注不足證據(jù)，危及生命。患者有長(zhǎng)期服用不明成分降糖藥物史，而雙胍類藥物所致LA的報(bào)道也屢見(jiàn)不鮮，所以，我們及時(shí)送檢了藥物毒物檢測(cè)，結(jié)果也證實(shí)了我們的猜測(cè)。同時(shí)，根據(jù)PICCO結(jié)果，患者肺血管通透性顯著增加，循環(huán)系統(tǒng)呈高排低阻型，其LA的類型應(yīng)為B型。治療方面，雖然我們第一時(shí)間給予了充分的液體復(fù)蘇、予碳酸氫鈉糾正酸中毒，各系統(tǒng)器官對(duì)癥及支持治療，但治療反應(yīng)并不理想。其原因可能與患者氧合不佳有關(guān)（于轉(zhuǎn)入2小時(shí)后行氣管插管機(jī)械通氣）。在給予CRRT治療，尤其是改為CVVHD模式約2小時(shí)后，患者乳酸清除速度迅速增快，血乳酸水平明顯降低，pH、HCO₃-、BE顯著回升。這可能與氧合的暫時(shí)改善和CVVHD及時(shí)清除過(guò)量的苯乙雙胍有關(guān)。但患者終因ARDS惡化，心臟、肝臟、腎臟、胰腺等多器官功能衰竭而未能避免死亡結(jié)局。

從本病例中，我們可以總結(jié)對(duì)此類重度LA患者，早期給予機(jī)械通氣改善氧合是治療的基礎(chǔ)，有益于及時(shí)改善組織灌注，并可能增加碳酸氫鈉類藥物糾酸效果。在伴有組織灌注不足的LA，增加組織灌注相比降低乳酸是更重要的治療要點(diǎn)。對(duì)高度懷疑B型原因存在的LA患者，除及時(shí)送檢藥物毒物檢測(cè)外，早期及時(shí)的CRRT治療可能有益于早期清除病源，增快乳酸清除速度，改善內(nèi)環(huán)境。