核心提示：腸道微生物群對(duì)病毒感染的調(diào)節(jié)作用與局部和全身免疫反應(yīng)密切相關(guān)，并有助于先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)。腸道微生物群可以預(yù)防或促進(jìn)病毒感染，主要通過(guò)細(xì)菌成分、代謝物和調(diào)節(jié)宿主的免疫反應(yīng)。
??自從發(fā)現(xiàn)腸道微生物群與機(jī)體健康存在的潛在聯(lián)系以來(lái)，腸道微生物群的作用引起了學(xué)者的興趣。面對(duì)SARS-CoV-2引發(fā)的全球性流行，中國(guó)國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布的《新冠肺炎診療方案(第7版暫定版)》提到，腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑可以通過(guò)維持腸道微生態(tài)平衡來(lái)預(yù)防繼發(fā)性細(xì)菌感染，并強(qiáng)調(diào)了腸道微生物群平衡在抗病毒免疫中的重要性，使腸道微生物群成為抗疫策略的重點(diǎn)。
??腸道微生物群對(duì)免疫力的調(diào)控作用
??腸道微生物群在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)對(duì)抗病毒方面起著重要作用。腸道微生物群對(duì)病毒感染的調(diào)節(jié)作用與局部和全身免疫反應(yīng)密切相關(guān)，并有助于先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)。腸道微生物群可以預(yù)防或促進(jìn)病毒感染，主要通過(guò)細(xì)菌成分、代謝物和調(diào)節(jié)宿主的免疫反應(yīng)。
??短鏈脂肪酸(SCFAs)是腸道菌群最不可或缺的代謝物，包括乙酸、丙酸和丁酸。SCFAs減少病原微生物的生長(zhǎng)和粘附，提高上皮的完整性，并通過(guò)降低腸道pH值進(jìn)一步增強(qiáng)全身宿主免疫力，從而增加粘蛋白的產(chǎn)生。由腸道菌群產(chǎn)生的丙酮酸和乳酸鹽來(lái)幫助增強(qiáng)免疫反應(yīng)。去氨基諾基羅氨酸(DAT)是腸道菌群的代謝物，通過(guò)增加巨噬細(xì)胞中的I型IFN信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)預(yù)防流感。
??病毒可以改變腸道微生物群的組成
??但許多可通過(guò)糞-口傳播并主要誘發(fā)胃腸道癥狀的病毒已被揭示會(huì)影響腸道微生物群的組成。新型鴨呼腸孤病毒(NDRV)被證明會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生SCFA的細(xì)菌的損失和病原菌在家禽中的代償性擴(kuò)張。豬流行性腹瀉病毒(PEDV)是另一種與腹瀉相關(guān)的病原體，具有破壞腸道微生物群平衡的能力，導(dǎo)致埃希氏菌和梭狀芽胞桿菌的豐度增加。輪狀病毒誘導(dǎo)的腸道微生物群的變化與新生小牛生理參數(shù)的變化相關(guān)，例如白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血尿素氮。
??有趣的是，一些被認(rèn)為不直接參與腸上皮損傷的病毒可以影響腸道微生物群的成分。一項(xiàng)針對(duì)香港15名COVID-19患者的研究表明，SARS-CoV-2感染顯著改變了所有15名患者的糞便微生物組，表現(xiàn)為與健康個(gè)體相比，患者的機(jī)會(huì)性病原體富集和有益細(xì)菌的消耗，以及SARS-CoV-2清除后腸道微生物群的不平衡持續(xù)存在。COVID-19可能導(dǎo)致患者經(jīng)歷嚴(yán)重的炎癥應(yīng)激狀態(tài)，血液和組織中分泌的促炎細(xì)胞因子增加。
??其他呼吸道病毒感染也顯示出重塑腸道微生物群的潛力。腸道微生物群失衡在HIV感染中也很常見(jiàn)，并且可能歸因于持續(xù)性炎癥，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物甚至HIV病毒粒子的直接影響
??腸道微生物群促進(jìn)病毒感染的可能機(jī)制
??腸道微生物群可以直接與病毒相互作用或調(diào)節(jié)先天免疫或適應(yīng)性免疫。
??(1) 病毒與來(lái)自腸道微生物群的LPS或HBGA樣物質(zhì)結(jié)合。
??(2) 腸道微生物群分泌原蟲(chóng)以激活病毒。
??(3) 腸道微生物群?jiǎn)?dòng)TLR-4信號(hào)傳導(dǎo)以誘導(dǎo)免疫抑制微環(huán)境。
??(4) 腸道微生物群干擾抗病毒抗體或干擾素的產(chǎn)生。
??腸道微生物群抑制病毒感染的可能機(jī)制
??(1)刺激細(xì)胞的更新
??共生細(xì)菌，特別是革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌，能夠通過(guò)產(chǎn)生SCFAs(82，83)刺激腸上皮細(xì)胞(IECs)的增殖，遷移和更新。由細(xì)菌誘導(dǎo)的上皮細(xì)胞更新被發(fā)現(xiàn)可能對(duì)某些腸道病毒感染和腹瀉提供保護(hù)。
??(2)與病毒結(jié)合
??盡管大多數(shù)與腸道微生物群結(jié)合的病毒粒子表現(xiàn)出增加的熱穩(wěn)定性和對(duì)宿主細(xì)胞的更強(qiáng)附著力，但在某些情況下，病毒與細(xì)菌表面的結(jié)合可能會(huì)抑制病毒感染而不是促進(jìn)病毒感染。LPS先前被發(fā)現(xiàn)與病毒結(jié)合，如脊髓灰質(zhì)炎病毒和MMTV，導(dǎo)致細(xì)胞附著增加，在高溫下持續(xù)的傳染性和增加的免疫逃避和病毒的傳播。
??(3)調(diào)節(jié)免疫相關(guān)MicroRNA
??腸道微生物組對(duì)抗病毒免疫的有益作用不僅限于胃腸道。在臨床試驗(yàn)中，預(yù)防性食用益生菌成功地縮短了呼吸道病毒感染的持續(xù)時(shí)間并降低了其嚴(yán)重程度。已經(jīng)證明，抗病毒防御基因和巨噬細(xì)胞中反應(yīng)途徑的表達(dá)可以通過(guò)腸道菌群失調(diào)改變，導(dǎo)致病毒感染控制失敗和宿主發(fā)病率和死亡率增加。
??(4)適應(yīng)性免疫的調(diào)節(jié)
??在腸道微生物群暴露減少的嬰兒中，呼吸道合胞病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)增加。厭氧菌被認(rèn)為是調(diào)節(jié)肺部流感免疫反應(yīng)的主要菌株，通過(guò)抑制肺部的適應(yīng)性免疫反應(yīng)和減少促炎細(xì)胞因子(如IFN-γ和IL-17)。腸道微生物群可能通過(guò)降低適應(yīng)性免疫反應(yīng)來(lái)影響胃腸道外病毒感染。
??(5) 調(diào)節(jié)糖基化在腸道表面的變化
??許多先前的描述性臨床研究表明，益生菌的應(yīng)用可有效縮短病毒腹瀉的持續(xù)時(shí)間或減少輪狀病毒脫落不久之后，它們的分泌的可溶性因子被認(rèn)為是有效的，并且對(duì)宿主相當(dāng)安全。在Jolly等人進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，RCA凝集素強(qiáng)烈抑制宿主細(xì)胞中人和動(dòng)物輪狀病毒株的感染。隨后的研究還通過(guò)與輪狀病毒的刺突蛋白結(jié)合證實(shí)了這種糖參與病毒粘附。
??(6)腸道微生物群產(chǎn)品的抗病毒作用
??人體腸道微生物群將食物中的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)化為各種代謝物，其在血液中的積累調(diào)節(jié)局部和遠(yuǎn)處的免疫反應(yīng)。這些代謝物發(fā)揮與藥物代謝物相似的代謝和信號(hào)傳導(dǎo)功能。SCFAs是來(lái)自特定微生物群可溶性纖維代謝的細(xì)菌代謝物，通過(guò)激活GPCR和抑制組蛋白脫乙酰酶改善腸道穩(wěn)態(tài)。
??調(diào)節(jié)微生物群的常用方法
??(1)益生菌
??益生菌含有乳酸桿菌的微生物群菌株和特定的非致病性大腸桿菌，為宿主提供有益的特性。益生菌在治療或預(yù)防病毒相關(guān)疾病，特別是呼吸道病毒感染和病毒性胃腸炎方面顯示出巨大的潛力。一項(xiàng)新的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，攝入益生菌可改善病毒性胃腸炎的臨床癥狀，如腹瀉和住院的持續(xù)時(shí)間，建議應(yīng)給予病毒性胃腸炎患者益生菌。對(duì)于HIV感染的患者，也建議使用益生菌。越來(lái)越多的臨床試驗(yàn)表明，益生菌在改善胃腸道癥狀，增加CD4計(jì)數(shù)以及有時(shí)減少HIV(+)兒童，成人甚至嬰兒的血漿HIV負(fù)荷方面具有某些療效。循證醫(yī)學(xué)研究表明，在益生元的幫助下，益生菌顯著增加CD4計(jì)數(shù)，特別是在女性中，這可能是恢復(fù)由上皮愈合誘導(dǎo)的腸道CD4 T細(xì)胞的結(jié)果。
??(2)糞菌移植(FMT)
??糞菌移植是將來(lái)自健康供體的新鮮或冷凍糞便中的微生物直接轉(zhuǎn)移到患者的程序，該技術(shù)主要用于治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染，自2003年被美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于治療艱難梭菌以來(lái)已被廣泛研究感染。糞菌移植的作用也已在其他胃腸道(GI)疾病和非胃腸道疾病中得到證實(shí)。
??FMT是一種有前途的微生物群調(diào)節(jié)療法，用于治療乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒相關(guān)疾病。觀察到施用FMT(含有桔?？坪汪斆字Z科菌科的糞便懸浮液)以恢復(fù)腸道中的微生物多樣性和功能，并減少給予5天廣譜抗生素治療的HCV衍生肝硬化患者的嚴(yán)重不良事件。雙歧桿菌科/腸桿菌科的比例降低和腸道細(xì)菌產(chǎn)物的易位有助于無(wú)癥狀攜帶者，慢性患者和感染HBV的失代償期肝硬化患者HBV感染的發(fā)展。因此，F(xiàn)MT似乎是HBV相關(guān)疾病的一種有前途的新療法，因?yàn)樗軌蚰孓D(zhuǎn)腸道中某些特定細(xì)菌的比例。
??(3)抗生素
??抗生素是抗感染藥物的基石，通過(guò)靶向病原體來(lái)維持人類健康。然而，一些共生微生物群可能或多或少地受到抗生素給藥的影響，特別是廣譜抗生素。過(guò)度使用、長(zhǎng)期使用或不正確使用抗生素會(huì)帶來(lái)一些意想不到的不良后果，包括致病菌的腸道支配，微生物種類和微生物多樣性的短暫或嚴(yán)重喪失，感染易感性增加和延長(zhǎng)以及再次發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)。
??(4)中醫(yī)
??鑒于使用抗生素等常規(guī)藥物的潛在風(fēng)險(xiǎn)，中醫(yī)對(duì)許多疾病治療的興趣日益增加，如糖尿病(153)、潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和腎臟疾病，其機(jī)制已被進(jìn)一步證明與腸道微生物群有關(guān)。糖尿病的治療是最典型的例子之一，表明中醫(yī)對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)作用發(fā)揮治療作用。
??結(jié)論
??本文綜述了腸道微生物群與病毒關(guān)系的最新研究成果，以及最常用的腸道微生物群調(diào)控方法，表明腸道微生物群可能是抗病毒治療的有希望的靶點(diǎn)。通過(guò)益生菌和FMT調(diào)節(jié)腸道微生物群對(duì)于病毒感染治療是有希望的。然而，腸道微生物群和病毒之間相互作用的具體機(jī)制需要進(jìn)一步研究，并且需要更接近人體內(nèi)部環(huán)境的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀Ｐ枰嗟淖C據(jù)來(lái)驗(yàn)證FMT的安全性和有效性，并且必須開(kāi)發(fā)更有針對(duì)性的監(jiān)管工具，因?yàn)槲⑸锶簩?duì)病毒感染的影響取決于單個(gè)病毒和宿主。
??來(lái)源：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.676232/full
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