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那是1994年，耶路撒冷一個寒冷的深夜，我們（考費爾和弗里德曼）兩個人蹲在希伯來大學(xué)實驗室的一池冷水旁仔細(xì)盯著小鼠游泳。實驗室里很冷，長時間的彎腰讓我們背部感到酸痛，而且多個晚上的重復(fù)實驗早已讓我們疲憊不堪。當(dāng)然，小鼠的感覺和我們一樣，因為它們不喜歡游泳，尤其是在冷水里游泳，但是我們不得不讓它們承受這樣的壓力。我們和小鼠每晚都聚在一起，是為了解開醫(yī)學(xué)上的一個未解之謎：海灣戰(zhàn)爭綜合征。

1991年，海灣戰(zhàn)爭結(jié)束后，越來越多的報道稱，以美國為首的多國部隊的士兵正在遭受慢性疲勞、肌肉疼痛、睡眠障礙和認(rèn)知能力下降的困擾，而且這些士兵的住院率也要高于其他士兵。一些醫(yī)生懷疑，如果溴吡斯的明（一種士兵會服用的藥物）進(jìn)入了大腦則可能會引發(fā)這些疾病。

但是該理論存在一個問題：血液中的溴吡斯的明不應(yīng)該出現(xiàn)在大腦中。大腦中的血管壁由特殊的細(xì)胞組成，這些細(xì)胞緊密地排列在一起，形成了一道“城墻”，能夠控制物質(zhì)進(jìn)出。這道城墻被稱為血腦屏障，它的存在使得毒素、病原體（例如細(xì)菌）和大多數(shù)藥物都無法通過。

但是，有一種可能是這些患病士兵的血腦屏障并不是那么完整，失去了控制藥物進(jìn)入的能力。我們想知道戰(zhàn)爭給士兵帶來的身心壓力是否會在某種程度上導(dǎo)致血腦屏障損傷，于是我們選擇強迫小鼠游泳這種方法來測試我們的想法。

在小鼠結(jié)束游泳后，我們將小鼠從水池中取出，并向它們的靜脈內(nèi)注入了一些藍(lán)色染料。等染料被運送到小鼠身體各個部位并將它染為藍(lán)色后，我們對小鼠實施了安樂死，隨后在解剖顯微鏡下觀察它們的大腦。如果小鼠的血腦屏障完好無損，那么大腦應(yīng)保持正常的粉紅色或者白色。連續(xù)幾個晚上，我們嘗試設(shè)定了多個游泳時長，但都沒有發(fā)現(xiàn)小鼠大腦的顏色有任何異常。

然而就在某一天晚上，小鼠在稍微涼一點的水中浸泡了兩次之后，情況看起來有些不同了，這些小鼠的大腦呈現(xiàn)出明顯的藍(lán)色。那一刻，我們情不自禁地跳了起來，興奮得手舞足蹈。實驗室的工作通常是乏味的，但是成功往往就是這么微妙。我們奇怪的實驗成功了，它表明壓力大可能會使血腦屏障出現(xiàn)漏洞。在我們的導(dǎo)師，神經(jīng)科學(xué)家赫蒙娜·索雷克（Hermona Soreq）的幫助下，我們進(jìn)一步證明了血腦屏障的這種變化能讓溴吡斯的明進(jìn)入大腦，并改變腦細(xì)胞的活動。

在2019年發(fā)表于《科學(xué)·轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》的兩篇論文中，我們證明了隨著人們年齡的增長，血腦屏障會失去其完整性并出現(xiàn)漏洞，從而使血液中正常情況下無法進(jìn)入大腦的蛋白質(zhì)突破防御，這些意外闖入的蛋白質(zhì)會進(jìn)一步激活腦細(xì)胞間的一系列連鎖事件，從而產(chǎn)生一些與衰老和疾病相關(guān)的常見顯著變化，比如炎癥、神經(jīng)元活動異常和認(rèn)知障礙。

血腦屏障的漏洞和這些疾病之間的因果關(guān)系看起來十分明顯，因為至少在小鼠中，設(shè)法阻止由這些漏洞引起的反應(yīng)可以逆轉(zhuǎn)疾病癥狀。在年齡較大的小鼠中，我們可以通過遺傳修飾來阻止這些細(xì)胞釋放出炎癥因子，或者也可以使用保護腦細(xì)胞免受血液蛋白刺激的靶向藥物來消除炎癥反應(yīng)。

此外，我們利用成像技術(shù)將阿爾茨海默病患者的大腦與健康人的大腦進(jìn)行了比較。影像結(jié)果顯示，患有該疾病的人出現(xiàn)了過量的和進(jìn)行性的血腦屏障漏洞，以及與疾病相關(guān)的其他級聯(lián)反應(yīng)特征。

我們尚不清楚血腦屏障的破壞是否真正導(dǎo)致了阿爾茨海默病或其他腦部疾病。它有可能與其他因素一起在疾病發(fā)生中起著作用，包括遺傳因素和大腦衰老中觀察到的各種細(xì)胞問題。

城墻的漏洞

血腦屏障這個詞聽起來像是圍繞在大腦周圍的一堵墻，但實際上，它更像是散布于大腦各處的過濾器。大腦通過復(fù)雜的網(wǎng)狀血管獲取了心臟搏出的富氧血量的15%~20%。這些血管看起來與人體其他部位的血管十分不同，其管壁由緊密堆積的細(xì)胞組成，具有特定的分子傳輸系統(tǒng)，可以形成半透性的過濾器。

早在上世紀(jì)90年代，當(dāng)我們完成關(guān)于海灣戰(zhàn)爭綜合征的初步工作時，我們就發(fā)現(xiàn)其他研究人員已經(jīng)注意到某些腦部疾病（包括阿爾茨海默?。┑幕颊叽嬖谘X屏障損傷。但是我們不知道血腦屏障的損傷是這些腦部疾病的起因還是結(jié)果，以及血腦屏障的漏洞是如何開始的，它又將如何改變大腦功能。我們渴望找到這些問題的答案。許多神經(jīng)疾病患者的血腦屏障存在缺陷，那么在受損的血腦屏障中到底發(fā)生了什么呢？

為了找到答案，我們用一種化學(xué)物質(zhì)對大鼠進(jìn)行了處理，這種化學(xué)物質(zhì)會讓血腦屏障形成孔洞。處理過后，我們會解剖大鼠大腦并進(jìn)行切片，將切片放入營養(yǎng)液中，讓其保持存活狀態(tài)，并記錄細(xì)胞之間相互聯(lián)系的電信號。

前幾天的神經(jīng)信號記錄沒有任何異常，神經(jīng)元都是斷斷續(xù)續(xù)地，以不規(guī)則的方式向彼此發(fā)出電信號。到了第5天，我們幾乎打算放棄繼續(xù)記錄時，電信號發(fā)生了變化：越來越多的神經(jīng)元開始同步發(fā)出信號。隨后的一周時間，我們用電極刺激了這些細(xì)胞，模擬了大腦皮層中出現(xiàn)的簡短的電信號。出乎意料的是，這種刺激使大量細(xì)胞同時產(chǎn)生了電信號，類似于在癲癇發(fā)作的人和動物中觀察到的情況。

事實上，當(dāng)我們破壞血腦屏障時，大腦中的神經(jīng)元并沒有立即發(fā)生混亂，它們大約花費一周時間重新建立起了新的連接網(wǎng)絡(luò)，此時只要給出一個微小的刺激便能引發(fā)一場巨大的電信號風(fēng)暴。我們將這種模式稱為陣發(fā)性慢波事件，類似于在阿爾茨海默病或者癲癇患者大腦中所觀察到的那樣。

我們只在模擬血腦屏障遭到破壞的情況下觀察到了這種電信號風(fēng)暴，那些正常的大腦切片不會受到電刺激的影響。因此，我們提出了一個假說：血液中的某些成分穿透血腦屏障、到達(dá)這些神經(jīng)元后觸發(fā)了這種反應(yīng)。我們隨后將血液直接注射到年輕健康大鼠的大腦中（此舉繞過了血腦屏障）并監(jiān)測其電信號活動。幾天之后，我們再一次看到了這種電信號風(fēng)暴。

顯然，這種電信號風(fēng)暴的產(chǎn)生和血液有關(guān)。但是血液是一種成分非常復(fù)雜的液體，其中包含許多不同種類的細(xì)胞和蛋白質(zhì)。為了找出誘發(fā)這種風(fēng)暴的罪魁禍?zhǔn)祝覀冞M(jìn)行了大量的篩選測試。最終，我們發(fā)現(xiàn)了一種會引起這種電信號紊亂現(xiàn)象的血液蛋白：白蛋白。

造成麻煩的蛋白

當(dāng)時，我們并沒有對這一發(fā)現(xiàn)感到很激動。我們更希望見到的是一種很稀有的成分，然而白蛋白很普通，并且在許多身體功能中都能見到它的身影，因此我們很難區(qū)分白蛋白在電信號風(fēng)暴中做了什么。然而別無選擇，我們只能硬著頭皮開始了對它的研究。

我們首先從研究中得知的是，白蛋白進(jìn)入大腦后似乎會激活星形膠質(zhì)細(xì)胞，這是一種為神經(jīng)元及它們的連接提供結(jié)構(gòu)和化學(xué)支持的關(guān)鍵腦細(xì)胞。白蛋白接觸星形膠質(zhì)細(xì)胞后，會與其上的轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）受體結(jié)合。通常，TGF-β能激活星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，從而引發(fā)炎癥反應(yīng)。而局部炎癥是大腦通過破壞功能異常的細(xì)胞來限制損傷的一種方法。

但是，如果白蛋白持續(xù)滲入，星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞就會受到過度刺激，從而釋放出過量的化學(xué)物質(zhì)并造成有害影響，其中也包括大量的TGF-β。這一現(xiàn)象會使得許多腦細(xì)胞受到損傷，關(guān)鍵的神經(jīng)回路被改變，引發(fā)大腦功能退化。

這種破壞性的級聯(lián)反應(yīng)也出現(xiàn)在衰老小鼠的大腦中。我們選取了一批小鼠讓它們正常地生存直至衰老，在各個時間點觀察它們的大腦。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年輕小鼠的大腦中找不到白蛋白，白蛋白一般在中年小鼠大腦中開始出現(xiàn)。起初這種現(xiàn)象不是很明顯，但是這時血腦屏障的完整性已經(jīng)明顯下降，并且隨著小鼠年齡的增長變得更糟。同時我們發(fā)現(xiàn)，與正常小鼠相比，大腦中出現(xiàn)白蛋白的小鼠的記憶力明顯下降。

在過去的5年里，我們已經(jīng)獲得了足夠的證據(jù)證明這一過程也發(fā)生在人類身上。我們利用示蹤分子標(biāo)記了20多至70多歲的人群的血腦屏障漏洞信號。通過磁共振成像，我們可以看到，隨著人們年齡的增長，血腦屏障上的漏洞會逐漸增加。

大腦再生

接下來，我們嘗試在小鼠實驗中逆轉(zhuǎn)這一結(jié)果。盡管我們不能阻止白蛋白穿透血腦屏障，但是可以阻止由白蛋白進(jìn)入大腦引發(fā)的TGF-β級聯(lián)反應(yīng)。為此我們構(gòu)建了特殊的小鼠模型，在它們的星形膠質(zhì)細(xì)胞中，TGF-β受體的相關(guān)編碼基因被人為敲除了。這些小鼠和對照組在年輕時大腦中都被植入一個注射白蛋白的微型泵。

然后我們對兩組小鼠進(jìn)行了水迷宮測試，結(jié)果顯示，對照組的小鼠很難完成水迷宮任務(wù)；但是TGF-β受體被敲除的小鼠卻表現(xiàn)得與年輕、健康的小鼠一樣，它們可以快速和準(zhǔn)確地在迷宮中游動，而且當(dāng)我們改變迷宮的配置時，它們也能夠?qū)W會新的路線。通過觀察它們的大腦，我們發(fā)現(xiàn)這些小鼠的炎癥水平和異常腦電活動水平都很低。

這一結(jié)果確實令人鼓舞。但是對于人類來說，敲除一個在大腦中具有正常功能的基因現(xiàn)在仍然不太可行。不過，或許有一種藥物可以達(dá)到這一效果。來自加利福尼亞州一家新興藥物公司Innovation Pathways的藥物化學(xué)家巴里·哈特（Barry Hart）設(shè)計了一種抗癌藥物，該藥物可以特異性地阻斷TGF-β受體的活性。哈特與我們?nèi)〉昧寺?lián)系，建議我們在小鼠模型上嘗試一種叫做IPW的藥物。

當(dāng)我們給開始出現(xiàn)白蛋白滲漏的中年小鼠服用這種藥物時，它們的大腦顯得更加年輕了。這些小鼠大腦中的TGF-β活性下降到了在年輕小鼠中觀察到的水平，炎癥標(biāo)志物水平、異常的電活動和癲癇發(fā)作易感性都降低了。

但是最大的驚喜來自行為和認(rèn)知測試。我們選擇了一批老年小鼠，讓它們穿越一個全新的迷宮。其中部分老年小鼠接受了IPW治療，另外一部分沒有。我們事先沒有預(yù)料到接受IPW治療會帶來很多的改善，因為我們認(rèn)為老年小鼠大腦已經(jīng)發(fā)生了不可逆轉(zhuǎn)的損害。

然而，在幾天之內(nèi)，經(jīng)過治療的老年小鼠對迷宮的學(xué)習(xí)能力可以與年齡只有它們一半的小鼠持平。未經(jīng)處理的小鼠在迷宮中的表現(xiàn)與往常一樣差勁。這一刻，炎癥的陰霾仿佛消散了一般，大腦再次恢復(fù)了青春。我們的干預(yù)研究可能表明，在沒有大量細(xì)胞死亡的情況下，衰老的大腦具有從損傷中恢復(fù)的能力。

世界人口正在面臨老齡化，患癡呆癥和阿爾茨海默病的人數(shù)正在攀升。遺憾的是，神經(jīng)科學(xué)家對這種從年輕、健康的大腦轉(zhuǎn)變到功能失調(diào)的衰老大腦的早期觸發(fā)機制知之甚少。阿爾茨海默病和其他神經(jīng)系統(tǒng)衰老疾病很復(fù)雜，可能有很多誘因。

現(xiàn)在我們知道，血腦屏障的漏洞應(yīng)該就是其中之一。這個理論提供了一種非常直觀的新模型，可以讓我們理解為什么大腦功能會隨著年齡的增長而下降。同時這個模型也給我們帶來更多的信心，因為我們的研究結(jié)果強烈暗示，衰老的大腦保留了自我重塑和自我恢復(fù)的能力。這種能力可能會由于血腦屏障漏洞和后續(xù)的級聯(lián)反應(yīng)而受到抑制，但不會不可逆轉(zhuǎn)地喪失。

對我們和其他科學(xué)家而言，下一步就是尋找合適的方法來減少血腦屏障的漏洞。如果我們能弄清楚這些事情，我想我們就有機會為很多人作出意義非凡的貢獻(xiàn)。