【山村詠懷】：一去二三里，煙村四五家。亭臺(tái)六七座，八九十枝花。
用于治療失眠（失眠癥或失眠障礙）的藥物按作用機(jī)制分為四類：
①苯二氮?受體激動(dòng)劑（BZRAs）：包括3種非苯二氮?BZRAs（右佐匹克隆、扎萊普隆、唑吡坦）和5種苯二氮?類藥物（艾司唑侖、氟西泮、替馬西泮、夸西泮、三唑侖）
②雙重食欲素受體拮抗劑（DORAs）：蘇沃雷生、達(dá)利雷生、萊博雷生。
③低劑量多慮平（一種組胺受體拮抗劑）
④雷美替胺（臨床用藥評(píng)價(jià)公眾號(hào)：一種褪黑激素受體激動(dòng)劑）
1、苯二氮?類安眠藥（催眠藥）
FDA批準(zhǔn)用于治療失眠的苯二氮?類藥物有艾司唑侖、氟西泮、替馬西泮、夸西泮以及三唑侖。在這些藥物中，替馬西泮可能是治療失眠的最佳安全藥物。通常避免使用催眠性苯二氮?類藥物治療失眠，因?yàn)槠渌S多藥物的半衰期更短，依賴性和成癮性的風(fēng)險(xiǎn)更低，并且有更安全的選擇。
（1）作用機(jī)制：苯二氮?類藥物通過增強(qiáng)γ-氨基丁酸（GABA）對(duì)GABA-A受體復(fù)合物的正常抑制作用來促進(jìn)鎮(zhèn)靜作用。它們是GABA-A受體復(fù)合物的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，具有一個(gè)獨(dú)立于GABA位點(diǎn)的識(shí)別位點(diǎn)。當(dāng)連接BZRA時(shí)，更多的氯離子可以進(jìn)入細(xì)胞，以促進(jìn)更大的抑制（鎮(zhèn)靜）作用。
（2）臨床作用：隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析表明，苯二氮?類藥物可減少睡眠潛伏期和覺醒次數(shù)，同時(shí)改善睡眠持續(xù)時(shí)間和睡眠質(zhì)量。與這些藥物相關(guān)的典型變化包括睡眠開始持續(xù)時(shí)間減少約10分鐘，總睡眠時(shí)間增加30-60分鐘。
（3）用法用量：苯二氮?類藥物為第二類精神藥品，一般每張?zhí)幏讲坏贸^7日常用量。三唑侖成癮性和遺忘發(fā)生率高，列為一類精神藥品管理，每張?zhí)幏讲坏贸^3日常用量。
（4）代謝和相互作用：除了三唑侖，苯二氮?類藥物都具有中等至非常長(zhǎng)的半衰期，在某些情況下可能需要幾天。應(yīng)避免與強(qiáng)CYP3A4抑制劑聯(lián)合使用。中度CYP3A4抑制劑慎用，因?yàn)橛酗@著增加血藥濃度的風(fēng)險(xiǎn)。特定的相互作用可以使用Lexicomp藥物相互作用工具（Lexi-Interact）查詢。
（5）不良反應(yīng)：最常見的不良反應(yīng)是嗜睡、困倦、頭暈以及共濟(jì)失調(diào)。由于增加了鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、昏迷和死亡的風(fēng)險(xiǎn)，苯二氮?類藥物有一個(gè)關(guān)于與阿片類藥物合并使用的方框警告。快速或突然停藥可能會(huì)產(chǎn)生戒斷效應(yīng)。已有罕見的嚴(yán)重過敏和過敏樣反應(yīng)的報(bào)道。
2、非苯并二氮?類安眠藥（催眠藥）
非苯二氮?類BZRA失眠藥物有右佐匹克隆、扎萊普隆以及唑吡坦。在三種非苯并二氮雜?BZRAs及其各種制劑中，唑吡坦（即釋片）通常是睡眠發(fā)作或睡眠維持的首選（美國）。對(duì)于耐受該藥物但繼續(xù)在半夜或凌晨醒來的患者，可改用唑吡坦緩釋劑或右佐匹克隆。對(duì)于早晨宿醉持續(xù)存在，但對(duì)療效滿意的患者，可以改用半衰期最短的扎萊普隆。
（1）作用機(jī)制：作為BZRAs，非苯并二氮?類BZRAs通過增強(qiáng)GABA對(duì)GABA-A受體復(fù)合物的抑制作用來促進(jìn)鎮(zhèn)靜作用。與苯二氮?類相比，非苯二氮?類BZRAs似乎對(duì)某些GABA-A亞單位亞型具有更高的選擇性，這可能會(huì)限制副作用和治療效果的范圍（臨床用藥評(píng)價(jià)公眾號(hào)：如較少的抗焦慮作用）。
（2）臨床作用：隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析表明，非苯二氮?類藥物可減少睡眠潛伏期和覺醒次數(shù)，同時(shí)改善睡眠持續(xù)時(shí)間和睡眠質(zhì)量。典型的效果包括：與安慰劑相比，睡眠開始時(shí)間減少了5-15分鐘，總睡眠時(shí)間增加了30-60分鐘，主觀睡眠質(zhì)量有中度到重度的改善。
（3）用法用量：
右佐匹克隆具有非苯并二氮?類藥物中最長(zhǎng)的半衰期（約6小時(shí)，老年人更長(zhǎng)），可用于睡眠發(fā)作性或睡眠維持性失眠。起始劑量為每晚1毫克，年輕人最多3毫克，老年人最多2毫克。
扎萊普隆在非苯并二氮?類藥物中半衰期最短，主要適用于睡眠發(fā)作性癥狀。由于半衰期非常短（大約1小時(shí)），正常睡眠期后宿醉嗜睡的可能性極小。通常的起始劑量是5毫克，最大劑量是20毫克。老年人的起始和最大劑量為5毫克。只要患者有至少4個(gè)小時(shí)的臥床時(shí)間，扎來普隆可以在半夜使用。
唑吡坦具有1.5-4.5小時(shí)的中間半衰期，適用于睡眠發(fā)作性失眠或睡眠維持性失眠。因?yàn)樵S多患者發(fā)現(xiàn)整個(gè)晚上都有足夠的覆蓋，所以通常從即釋片開始，即使是那些有睡眠維持問題的患者。對(duì)于速釋制劑效果不佳的患者，可以嘗試使用緩釋制劑。
即釋唑吡坦制劑，女性的起始劑量為5毫克，男性為5-10毫克；年輕人可以使用更高的劑量（10毫克），但老年人的最大推薦劑量為5毫克。一種低劑量舌下含片（1.75-3.5毫克）上市供午夜使用（臨床用藥評(píng)價(jià)公眾號(hào)：要求給藥后至少有4小時(shí)睡眠時(shí)間，開車前至少有5小時(shí)睡眠時(shí)間）。唑吡坦緩釋劑的起始劑量女性為6.25毫克，男性為6.25-12.5毫克。
（4）藥物相互作用：非苯二氮?類BZRA半衰期比苯二氮?類安眠藥短得多（三唑侖除外），時(shí)間從大約一小時(shí)到大約六小時(shí)不等。與苯二氮?類藥物相比，較短的半衰期降低了他們引起日間鎮(zhèn)靜和損傷的風(fēng)險(xiǎn)。與強(qiáng)CYP3A抑制劑一起使用可能需要減少非苯二氮?類藥物的劑量。特定的相互作用可以使用Lexicomp藥物相互作用工具查詢。
（5）不良反應(yīng)：最常見的副作用是嗜睡、困倦和頭暈。共濟(jì)失調(diào)的風(fēng)險(xiǎn)也應(yīng)該考慮。雖然建議慎用非苯二氮?類藥物與阿片類藥物合用，但在這方面沒有方框警告（臨床用藥評(píng)價(jià)公眾號(hào)：FDA 在2019年添加了一個(gè)關(guān)于罕見但嚴(yán)重的復(fù)雜睡眠相關(guān)行為風(fēng)險(xiǎn)的方框警告）。
右佐匹克隆、扎萊普隆以及唑吡坦禁忌用于服用這些失眠藥物后出現(xiàn)復(fù)雜睡眠行為的患者。如果患者經(jīng)歷了復(fù)雜的睡眠行為，即使沒有導(dǎo)致嚴(yán)重的傷害，也要停止服用失眠藥物。臨床用藥評(píng)價(jià)公眾號(hào)：復(fù)雜睡眠行為主要是指，患者在用藥后，出現(xiàn)夢(mèng)游，入睡時(shí)駕車或進(jìn)食、打電話和性交，而且對(duì)這些行為的發(fā)生沒有記憶。
3、雙重食欲素受體拮抗劑
蘇沃雷生、達(dá)利雷生、萊博雷生是雙重食欲素受體拮抗劑（DORAs）。這三種藥物均適用于以睡眠開始和/或睡眠維持困難為特征的失眠。
（1）作用機(jī)制：食欲素（Orexins）是一種調(diào)節(jié)喚醒、清醒和食欲的神經(jīng)肽。食欲素受體有兩種，分別為食欲素1型受體（OX1R）和食欲素2型受體（OX2R）。食欲素受體拮抗劑對(duì)兩種食欲素受體（OX1R和OX2R）具有拮抗活性，從而通過減少覺醒驅(qū)動(dòng)來促進(jìn)睡眠。
（2）臨床作用：蘇沃雷生1個(gè)月和3個(gè)月時(shí)主觀睡眠潛伏期減少約7分鐘，1、3、12個(gè)月時(shí)主觀睡眠質(zhì)量改善（主觀睡眠時(shí)間增加約18分鐘）。
（3）用法用量：
萊博雷生（lemborexant）推薦起始劑量為臨睡前5 mg，在計(jì)劃喚醒時(shí)間之前至少有7個(gè)小時(shí)。根據(jù)臨床反應(yīng)和耐受性，劑量可提高至10 mg。
蘇沃雷生（suvorexant）對(duì)成人和老年人的推薦起始劑量為睡前30分鐘內(nèi)10 mg，并且在計(jì)劃醒來時(shí)間前至少剩余7小時(shí)。如果10 mg劑量耐受性良好，劑量可增加至最大20 mg。
達(dá)利雷生（daridorexant）的推薦劑量為睡前30分鐘內(nèi)服用25或50 mg，并且在計(jì)劃的醒來時(shí)間之前至少有7個(gè)小時(shí)的可用時(shí)間。（臨床用藥評(píng)價(jià)公眾號(hào)：根據(jù)安全性和療效數(shù)據(jù)，50毫克是一個(gè)合適的初始劑量，似乎與25毫克同樣安全，而且更有效）。
（4）相互作用：萊博雷生半衰期最長(zhǎng)（臨床用藥評(píng)價(jià)公眾號(hào)：17-19小時(shí)），其次是蘇沃雷生（12小時(shí)）和達(dá)利雷生（8小時(shí)）。三種藥物均不推薦與強(qiáng)CYP3A抑制劑合用。嚴(yán)重肝功能損害的患者應(yīng)避免使用所有的DORAs。
（5）不良反應(yīng)：最常見的副作用是嗜睡。一些患者可能會(huì)在睡前給藥后的第二天早上出現(xiàn)劑量依賴性駕駛障礙。臨床應(yīng)用不引起濫用。
4、低劑量多塞平（多慮平）
多塞平以非常低的劑量（臨床用藥評(píng)價(jià)公眾號(hào)：FDA批準(zhǔn)3毫克、6毫克的多塞平片劑用于治療失眠）被批準(zhǔn)用于治療成人睡眠維持性失眠。
（1）作用機(jī)制：多塞平是一種三環(huán)類抗抑郁藥，在此類藥物中具有獨(dú)特的抗組胺活性，可增強(qiáng)睡眠維持。多塞平對(duì)突觸后組胺H1受體具有非常高的選擇性，它在突觸后組胺受體中起組胺拮抗劑的作用，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用。多塞平在非常低的劑量下，額外受體的活性有限。
（2）臨床作用：根據(jù)低劑量對(duì)照試驗(yàn)，多塞平3 mg和6 mg劑量組的客觀總睡眠時(shí)間分別延長(zhǎng)了25分鐘和30分鐘。
（3）用法用量：處方指南建議成人的起始劑量為6 mg，老年人的起始劑量為3 mg，在睡前30分鐘內(nèi)服用，而不是在餐后3小時(shí)內(nèi)服用。
（4）相互作用：多塞平消除半衰期8-12個(gè)小時(shí)。不應(yīng)與單胺氧化酶抑制劑一起使用。
（5）不良反應(yīng)：最常見的副作用是嗜睡/鎮(zhèn)靜、惡心、食欲下降等。多塞平作為一種三環(huán)類抗抑郁藥，對(duì)于未經(jīng)治療的閉角型青光眼或嚴(yán)重尿潴留患者應(yīng)避免使用。常規(guī)劑量臨床應(yīng)用不引起濫用。
5、雷美替胺
雷美替胺（ramelteon）作為褪黑激素受體激動(dòng)劑在美國、日本被批準(zhǔn)用于治療失眠（臨床用藥評(píng)價(jià)公眾號(hào)：歐洲未批準(zhǔn)）。雷美替胺適用于以入睡困難為特征的失眠，不太可能改善睡眠維持。
（1）作用機(jī)制：雷美替胺是一種強(qiáng)效、高度選擇性褪黑激素受體激動(dòng)劑，通過選擇性激動(dòng)褪黑激素MT 1和MT 2受體發(fā)揮作用，對(duì)MT 1受體的親和力、選擇性和效力比褪黑激素大。
（2）臨床作用：在隨機(jī)試驗(yàn)中，短期使用雷美替胺與失眠患者睡眠開始時(shí)間的改善相關(guān)，但效果相對(duì)較小。
（3）用法用量：雷美替胺可在睡前30分鐘內(nèi)一次服用8毫克。應(yīng)避免在高脂肪餐時(shí)或餐后立即服用。
（4）相互作用：雷美替胺消除半衰期約為1-2.6小時(shí)。雷美替胺不應(yīng)與強(qiáng)效CYP1A2抑制劑（如氟伏沙明）合用，因可顯著提高雷美替胺的血藥濃度。嚴(yán)重肝功能損害的患者應(yīng)避免使用本品。
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