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2023年8月8日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院苑克鑫、洪波團(tuán)隊(duì)在“Neuron”雜志上發(fā)表名為“A common thalamic hub for general and defensive arousal control”文章揭示小鼠聽覺丘腦的內(nèi)側(cè)區(qū)參與一般和防御覺醒的控制。
一般性覺醒和特異性覺醒是動(dòng)物多數(shù)動(dòng)機(jī)行為的基礎(chǔ)。然而，睡眠/覺醒障礙和對(duì)內(nèi)部需求或外部提示的異常動(dòng)機(jī)反應(yīng)是許多神經(jīng)精神障礙(如抑郁癥)中經(jīng)常伴隨的兩個(gè)突出癥狀。理論上，決定一般性和防御性覺醒的關(guān)建節(jié)點(diǎn)需要起到上傳、下達(dá)的作用，一方面，它要能夠接收感覺輸入，另一方面，它還能夠?qū)⑻幚砗蟮母杏X信息傳遞到與誘發(fā)一般和防御性喚醒密切相關(guān)的區(qū)域。聽覺丘腦的內(nèi)側(cè)部(ATm)神經(jīng)元不僅能夠接收內(nèi)部和外部的刺激信息，它們還能夠廣泛連接到大范圍的皮層區(qū)域以及幾個(gè)與防御狀態(tài)調(diào)節(jié)密切相關(guān)的皮層下區(qū)域。因此，作者對(duì)ATm在不同覺醒過程中的功能展開了研究。
首先，作者采用光纖記錄以及腦電/肌電記錄的方法檢測(cè)了小鼠ATm中VGluT2+神經(jīng)元活動(dòng)與睡眠-覺醒狀態(tài)之間的關(guān)系。結(jié)果顯示，在清醒和快動(dòng)眼 (REM)睡眠狀態(tài)下，ATm的神經(jīng)元普遍更活躍；并且在非快動(dòng)眼(NREM)-覺醒轉(zhuǎn)換前后10 s內(nèi)， ATm神經(jīng)元Ca2+信號(hào)的振幅增加。由此，作者推斷ATm可能是促進(jìn)一般覺醒的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的重要節(jié)點(diǎn)。所以接下來，作者采用化學(xué)遺傳的方法抑制ATm VGluT2+活性同時(shí)連續(xù)記錄EEG/EMG信號(hào)以驗(yàn)證其功能。ATmVGluT2+的化學(xué)遺傳抑制分別顯著減少清醒時(shí)間并增加了非快動(dòng)眼NREM睡眠時(shí)間，并且能夠加深NREM睡眠程度。因此，較高水平的ATmVGluT2+自發(fā)活動(dòng)對(duì)保持清醒有顯著貢獻(xiàn)。
圖1 ATm VGluT2+活性有助于維持清醒
ATm是多模態(tài)感覺系統(tǒng)的一部分，接收來自聽覺和視覺中腦的直接投射，那么ATmVGluT2+神經(jīng)元對(duì)聽覺刺激的反應(yīng)是否與感覺誘發(fā)的覺醒相關(guān)？對(duì)此，作者在NREM睡眠(N)或清醒(W)期間向小鼠提供了聽覺(4 kHz音調(diào))刺激。根據(jù)“大腦覺醒(BA)”是否在感覺刺激出現(xiàn)后不久出現(xiàn)，NREM試驗(yàn)進(jìn)一步分為覺醒(AN)和未覺醒(UAN)試驗(yàn)。結(jié)果顯示，在聽覺刺激出現(xiàn)后，ATm VGluT2+神經(jīng)元的活性在AN和W期間活性增加，而在UAN期間活性沒有變化。隨后作者繼續(xù)采用光遺傳激活和抑制ATm VGluT2+神經(jīng)元，結(jié)果顯示ATm VGluT2+神經(jīng)元被激活后能夠立即誘發(fā)持續(xù)的大腦覺醒，完成NREM向清醒的轉(zhuǎn)換；ATm VGluT2+神經(jīng)元被抑制后，聽覺刺激誘發(fā)的大腦覺醒概率被顯著降低了，這表明ATmVGluT2+神經(jīng)元活動(dòng)可以促進(jìn)睡眠中老鼠的感覺誘發(fā)覺醒。此外，作者還證明了從ATm到TeA，下丘腦和尾部紋狀體的投射通路都對(duì)感覺誘發(fā)覺醒作出了貢獻(xiàn)。
圖2 聲音誘導(dǎo)的大腦覺醒與ATmVGluT2+相關(guān)
圖3 激活ATmVGluT2+誘導(dǎo)睡眠小鼠強(qiáng)烈的大腦覺醒
圖4 抑制ATmVGluT2+阻礙聲音誘導(dǎo)睡眠小鼠的大腦覺醒
接著，由于作者證明的ATm向皮層下腦區(qū)的多條投射通路與防御狀態(tài)和調(diào)節(jié)防御相關(guān)決策以及防御行為的表達(dá)密切相關(guān)，所以作者推測(cè)ATmVGluT2+活性增加引起的覺醒可能是一種防御性質(zhì)。對(duì)此，作者在光遺傳激活ATmVGluT2+腦區(qū)的同時(shí)進(jìn)行了瞳孔大小的監(jiān)測(cè)以及焦慮水平測(cè)試的試驗(yàn)包括曠場(chǎng)試驗(yàn)(OF)和高架十字迷宮(EPM)。發(fā)現(xiàn)在激活ATmVGluT2+時(shí)小鼠的瞳孔直徑顯著增加；并且在行為學(xué)試驗(yàn)中表現(xiàn)出焦慮水平的增加。這些數(shù)據(jù)表明，ATm VGluT2+激活確實(shí)能夠誘導(dǎo)與持續(xù)防御性情緒狀態(tài)相關(guān)的覺醒(即防御性覺醒)。
圖5 ATmVGluT2+激活誘導(dǎo)清醒小鼠的持續(xù)防御性覺醒
最后，作者提出本能防御行為需要ATm活動(dòng)嗎？這里作者使用“聲音誘導(dǎo)小鼠尋求庇護(hù)所”的試驗(yàn)來進(jìn)行探究。作者使用破傷風(fēng)毒素特異性阻斷聽覺中腦(ICx)向ATm投射的神經(jīng)元的神經(jīng)遞質(zhì)釋放，發(fā)現(xiàn)聲音誘導(dǎo)的小鼠尋求庇護(hù)所的行為隨之消失，并且在視野上方黑斑模擬捕食者捕食場(chǎng)景的模型中，小鼠的逃跑和凍結(jié)行為也消失了，這表明由ATm神經(jīng)元活動(dòng)介導(dǎo)的防御性覺醒對(duì)于感覺刺激誘發(fā)的本能防御性行為的表達(dá)是必不可少的。
圖6聲音誘導(dǎo)的尋求庇護(hù)行為的表達(dá)需要ATm神經(jīng)元活動(dòng)
綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)聽覺丘腦的內(nèi)側(cè)區(qū)作為一種多模態(tài)聯(lián)系的丘腦核，與一般和防御覺醒的控制有關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)可能有助于解釋特定腦部疾病中睡眠障礙和異常感覺敏感性的共病。
https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(23)00540-8
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