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Science Advance:杏仁核通過胃饑餓素調(diào)控進食機制研究

2023525日德國馬克斯·普朗克生物智能研究所Rüdiger Klein團隊Science Advance發(fā)表了“Transcriptomics reveals amygdala neuron regulation by fasting and ghrelin thereby promoting feeding”,該研究在轉錄組學揭示了杏仁核神經(jīng)元通過禁食和胃饑餓素調(diào)節(jié)從而促進攝食行為,CeA神經(jīng)元和微環(huán)路的功能障礙可能是病理進食行為的基礎。

中央杏仁核(CeA)可進一步分為內(nèi)側中央核(CeM)、中央囊區(qū)(CeC)和外側中央核(CeL,CeA由許多抑制神經(jīng)元組成,這些神經(jīng)元控制防御和食欲行為,包括進食。但是細胞類型的轉錄組特征及其與功能的聯(lián)系知之甚少,在本研究中利用單核RNA測序描述了9CeA細胞簇,其中4個與食欲行為有關,2個與厭惡行為有關。為了分析食欲性CeA神經(jīng)元的激活機制,對表達5-羥色胺受體2a (Htr2a)的神經(jīng)元(CeAHtr2a)進行了表征,這些神經(jīng)元包括三個食欲簇,并且先前被證明可以促進進食。體內(nèi)鈣成像顯示CeAHtr2a神經(jīng)元在禁食、胃饑餓素激素和食物的存在下被激活。此外,這些神經(jīng)元是胃饑餓素的攝氧作用所必需的。食欲性CeA神經(jīng)元響應禁食和胃饑餓素投射到臂旁核(PBN),引起目標PBN神經(jīng)元的抑制。這些結果說明了CeA神經(jīng)元的轉錄組多樣化與禁食和激素調(diào)節(jié)的攝食行為相關。

圖一 小鼠中央杏仁核的轉錄組細胞類型分類

作者首先使用單核RNA測序進行鑒定CeA區(qū)域中亞型的多樣性。8周齡小鼠中獲得兩個數(shù)據(jù)集。第三個數(shù)據(jù)集來自Htr2a-Cre轉基因小鼠,以確定哪些亞型包括在CeAHtr2a群體中。作者獲得了3325個單核轉錄組,并利用主成分分析(PCA)對標度基因表達的影響數(shù)據(jù),一共獲得了16個集群,并根據(jù)多個標記基因的共表達將它們劃分為不同細胞類別。GABA能神經(jīng)元是主要的細胞類型,形成11個簇一小部分神經(jīng)元表達興奮性標記物Scl17a7。重新聚集了2488GABA能神經(jīng)元確定了不屬于CeA的簇。對于屬于CeA的其余9個簇,基于高可變基因在細胞類型中的表達相關性構建了一個分類樹。第一次劃分將PrkcdCdh9/CalcrlDlk1神經(jīng)元從其他簇中分離出來,即PrkcdCdh9/CalcrlDlk1神經(jīng)元先前被證明存在于CeL中,主要參與厭食和其他厭惡功能,但也參與食欲/情感行為。第二次分類從剩余的四個細胞簇中分離出表達NTS/Tac2sst的細胞。許多NTS/Tac2細胞低水平表達Sst,但Sst表達最高的細胞形成一個單獨的簇。大多數(shù)集群是在CeM中發(fā)現(xiàn)的,CeMCeA的一個分區(qū)域。同時證實CeAPnocCeAHtr2a神經(jīng)元部分重疊,54%CeAHtr2a神經(jīng)元是傷害肽陽性,34%的傷害肽陽性神經(jīng)元屬于CeAHtr2a群體。

圖二 禁食或胃饑餓素激活CeA-Htr2a神經(jīng)元

作者通過單細胞測序技術發(fā)現(xiàn)CeA腦區(qū)不同亞區(qū)存在9種抑制性神經(jīng)元,CeC-CalcrlCeL-PKCδ主要與厭惡行為相關,CeL-NTS、CeL-Tac2、CeL-Sst、CeM-Il1Rapl2神經(jīng)元主要與食欲相關,CeA-Htr2a神經(jīng)元與攝食行為相關。免疫熒光實驗發(fā)現(xiàn)在禁食后小鼠CeA神經(jīng)元活性增強。腹腔注射胃饑餓素促進小鼠攝食,也會引起飽腹小鼠CeA神經(jīng)元激活增多。進一步實驗發(fā)現(xiàn)胃饑餓素主要激活CeA-Htr2a神經(jīng)元,幾乎不激活CeA-PKCδ神經(jīng)元。光纖鈣成像技術發(fā)現(xiàn)在進食過程中CeA-Htr2a神經(jīng)元活性增強。在無食物供應情況下,胃饑餓素也能增加CeA-Htr2a神經(jīng)元活性,在給與食物供應后,這種活性的增強更加明顯。

圖三 胃饑餓素刺激表達5-羥色胺受體2a的神經(jīng)元

作者接下來利用腦切片電生理記錄研究了食欲性CeA神經(jīng)元的激活機制。結果顯示,在禁食動物中,CeAHtr2a神經(jīng)元的興奮性與喂食動物相比顯著增加禁食動物的放電率高于喂食動物。為了研究動作電位頻率的差異是否可能由內(nèi)源性胃饑餓素水平升高引起,作者對灌注胃饑餓素3分鐘的腦切片進行了記錄。結果表明,胃饑餓素誘導CeAHtr2a神經(jīng)元放電,在胃饑餓素應用幾分鐘后,大多數(shù)神經(jīng)元去極化胃饑餓素增加了興奮性神經(jīng)傳遞的頻率,但不影響振幅變化。相反,沒有觀察到胃饑餓素誘導的CeAPKCδ神經(jīng)元興奮性神經(jīng)傳遞的變化。這些結果表明,胃饑餓素誘導谷氨酸從突觸前輸入特異性地釋放到CeAHtr2a神經(jīng)元,從而增加這些食欲神經(jīng)元的興奮性。

圖四 CeA-Htr2a神經(jīng)元促進攝食

電生理實驗結果表明:與進食小鼠相比,禁食小鼠CeA-Htr2a神經(jīng)元放電活動增強,孵育胃饑餓素也能明顯增加CeA-Htr2a神經(jīng)元放電活動,增強自發(fā)性興奮性突觸后電流頻率,但幾乎不影響CeA-PKCδ神經(jīng)元電活動?;瘜W遺傳學慢性抑制CeA-Htr2a神經(jīng)元活性后并不影響小鼠在飽腹狀態(tài)下的攝食行為,但可完全阻斷胃饑餓素引起的促攝食行為效應。在激活CeA-Htr2a神經(jīng)元可進一步增強饑餓素引起的促攝食行為效應,這種增強作用可被饑餓素拮抗劑所阻斷。這些結果表明CeAHtr2a神經(jīng)元的活動以雙向方式影響外源性胃饑餓素誘導的食物攝入。

圖五 禁食和胃饑餓素激活CeA→PBN投射,抑制PBN神經(jīng)元

為了特異標記投射到PBN上的CeAHtr2a神經(jīng)元,作者逆行病毒注射到Htr2a-Cre小鼠的PBNCeAHtr2a神經(jīng)元在給予胃饑餓素后sEPSC的頻率增加。如果PBN受到CeAHtr2a神經(jīng)元的抑制控制,則PBN神經(jīng)元應受到GABA釋放的抑制。作者發(fā)現(xiàn)禁食后PBN神經(jīng)元的動作電位頻率降低。腦切片中給予胃饑餓素發(fā)現(xiàn)大部分PBN神經(jīng)元IPSC頻率增加,禁食對PBN神經(jīng)元的抑制作用與胃饑餓素相似與喂食動物相比,禁食動物的IPSC頻率增加。這些結果表明CeAHtr2a→PBN投射被禁食和外源性胃饑餓素激活,導致其靶PBN神經(jīng)元受到抑制。CeAHtr2a→PBN投射可能與下丘腦弓狀區(qū)的GABA刺鼠關聯(lián)蛋白(AGRP)神經(jīng)元平行作用,后者也投射到PBN并通過抑制其靶PBN神經(jīng)元來促進進食。

圖六 胃饑餓素通過CeA-Htr2a→PBN環(huán)路促進攝食

已有研究表明CeA-Htr2a神經(jīng)元投射到臂旁核PBN。作者發(fā)現(xiàn)PBN的軸突中FosCh的表達增加,表明禁食激活了CeA→PBN逆行示蹤實驗發(fā)現(xiàn)PBN逆行投射到CeA的神經(jīng)元在孵育胃饑餓素后可增強興奮性突觸傳遞作用。Htr2a-cre工具小鼠中也發(fā)現(xiàn)胃饑餓素或禁食也能激活CeA-Htr2a→PBN環(huán)路。此外,禁食狀態(tài)下或孵育胃饑餓素后PBN神經(jīng)元放電活動減弱。化學遺傳學慢性抑制CeA-Htr2a→PBN環(huán)路后可明顯阻斷胃饑餓素的促攝食作用。總之,這些結果表明禁食激活CeA→PBN投射,從而抑制其靶PBN神經(jīng)元。該結果進一步表明,CeA→PBN投射的活動對饑餓素誘導的食物攝入有重要作用。

圖七 腦狀態(tài)相關差異基因表達的鑒定

為了剖析更細微的轉錄組變化對禁食的反應,作者迭代地聚集了CeAGABA能神經(jīng)元。CeLNTS/Tac2簇在禁食后表現(xiàn)出強烈的細胞狀態(tài)變化,表明這種細胞類型的基因表達發(fā)生了明顯改變。為了揭示禁食動物與自由喂養(yǎng)動物之間細胞類型特異性的變化,作者進行了差異基因表達分析,發(fā)現(xiàn)所有群集在禁食狀態(tài)下差異表達基因數(shù)量均有增加。然而,到目前為止,CeLNTS/Tac2集群在上調(diào)和下調(diào)基因中顯示的差異表達基因數(shù)量最多,其次是CeLPKCδ。對CeLNTS/Tac2CeLPKCδ群體中差異表達基因的富集分析揭示了與神經(jīng)元活性包括突觸、離子轉運、激酶活性和肌動蛋白結合和轉錄因子相關。作者接下來評估了禁食是否促進CeAHtr2a神經(jīng)元樹突棘的形成,結果發(fā)現(xiàn),禁食小鼠的CeAHtr2a神經(jīng)元的樹突棘密度比喂食小鼠增加了約26%??傊?,這些結果表明,CeA神經(jīng)元的一個子集通過動態(tài)基因表達變化和樹突棘數(shù)量的增加對禁食行為做出反應。

綜上所述,該研究在轉錄組分類學說明了CeA神經(jīng)元的多樣化,并顯示了CeA中食欲神經(jīng)元的活動如何受到內(nèi)感受性線索(禁食和胃饑餓素)和食物的存在的調(diào)節(jié)。食欲性CeAHtr2a神經(jīng)元對胃饑餓素的促食作用至關重要它們投射到PBN上,引起目標PBN神經(jīng)元的抑制。研究結果揭示了CeA在胃饑餓素系統(tǒng)調(diào)節(jié)攝食行為中的作用。此外,結果為進一步研究特定的CeA神經(jīng)元群如何與享樂和穩(wěn)態(tài)進食回路相互作用以及情緒狀態(tài)-食物攝入和獎勵之間的相互作用奠定了基礎。以往杏仁核的研究主要在調(diào)控抑郁、焦慮、恐懼記憶等領域,本文揭示了杏仁核通過胃饑餓素信號調(diào)控攝食行為的新機制


文章來源

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adf6521

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