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撰稿丨腦聲常談 左卿（筆名）

排版丨腦聲常談 編輯團隊

核糖體蛋白S6激酶1（S6K1）是一種絲蘇氨酸激酶，它有兩種主要的亞型： p70S6K（70-kDa亞型）和p85S6K（85-kDa亞型）。p70S6K及其上游哺乳動物雷帕霉素靶點（mTOR）已被證明參與學習和記憶，并參與阿爾茨海默?。ˋD）的病理生理過程。然而，由于p85S6K與p70S6k高度相似，其功能一直被忽視。p85S6K在學習和記憶中的作用仍在很大程度上仍然未知。

在此背景下，2023年1月9日，上海交通大學基礎(chǔ)醫(yī)學院陳紅專課題組與邱瑜課題組在Translational Neurodegeneration發(fā)文揭示了p85S6K通過調(diào)控突觸GluA1改善阿爾茨海默病患者的認知缺陷。

首先，課題組從小鼠海馬中分離了突觸體和PSD，并通過WB實驗發(fā)現(xiàn)p85S6K在PSD中富集。水迷宮測試結(jié)果顯示：p85S6K敲除鼠的逃離時間顯著增加，其在目標象限中的停留時間和穿越次數(shù)顯著減少，表現(xiàn)出空間記憶認知障礙。新物體識別測試結(jié)果表明p85S6K敲除鼠對物體的識別能力顯著下降，表現(xiàn)出非空間的記憶認知障礙。這些結(jié)果表明p85S6K參與了小鼠的認知記憶過程。

定位于PSD中的AMPA受體通過調(diào)控突觸傳遞強度和突觸可塑性，在認知過程中發(fā)揮重要作用。課題組由此測試了p85S6K是否與AMPA受體相互作用。免疫共沉淀結(jié)果顯示：p85S6K與AMPA受體的GluA1亞基共免疫沉淀，但與GluA2或GluA3亞基不共沉淀。進一步的PLA（鄰位連接）免疫染色和免疫共沉淀及WB結(jié)果表明： p85S6K作為一種絲氨酸-蘇氨酸激酶，它像PKA一樣磷酸化GluA1，GluA1與SAP97結(jié)合，與AKAP79/150連接，后者錨定p85S6K以磷酸化GluA1。

GluA1在Ser845位點的磷酸化增強了GluA1的膜插入和突觸傳遞。最近研究表明，GluA1在Ser845位點的磷酸化也在阻斷GluA1內(nèi)化中發(fā)揮作用。GluA1的遷移與突觸可塑性有關(guān)，這是認知功能的基礎(chǔ)。課題組由此研究了p85S6K是否影響膜表面和突觸內(nèi)的GluA1。WB和免疫染色結(jié)果顯示：在原代培養(yǎng)的神經(jīng)元中，p85S6K的下調(diào)和過表達分別降低和增強了膜表面GluA1的表達及GluA1和PSD95在神經(jīng)元中的共定位，表明含有GluA1的AMPA受體突觸插入率增加。

突觸的樹突棘密度與表面GluA1密切相關(guān)。免疫染色結(jié)果顯示：p85S6K的敲除和過表達分別降低和增加了原代神經(jīng)元的樹突棘密度；且p85S6K基因敲低后，海馬中棘的數(shù)量減少。此外，LTP誘導顯著增加了對照組的SYNPLA信號，而當p85S6K被敲除時，SYNPLA信號被降低，即含有GluA1的AMPA受體的突觸插入率降低。綜上所述，這些結(jié)果表明p85S6K對突觸的結(jié)構(gòu)和功能起著關(guān)鍵調(diào)控作用。

進一步的WB結(jié)果顯示，p85S6K在AD患者和AD模型小鼠的大腦中p85S6K的表達降低。那么過表達p85S6K能否緩解阿爾茲海默癥小鼠的相關(guān)癥狀呢？

行為學結(jié)果顯示：過表達p85S6K顯著緩解了AD小鼠（APP/PS1轉(zhuǎn)基因鼠）在水迷宮測試中表現(xiàn)出的空間記憶認知障礙。免疫染色結(jié)果顯示：過表達p85S6K顯著增加了APP/PS1轉(zhuǎn)基因鼠和WT鼠的樹突棘數(shù)量。

綜上所述，本文的研究結(jié)果暗示p85S6K通過與GluA1的相互作用，促進含GluA1亞基的AMPA受體插入至突觸表面，維持突觸正常結(jié)構(gòu)和功能，并進一步調(diào)控認知記憶功能。這些研究為p85S6K作為AD治療靶點提供了一個實驗依據(jù)。除AMPA受體外，NMDA受體也位于PSDs中，并在認知中發(fā)揮重要作用，且NMDA受體的功能也可以通過磷酸化來調(diào)節(jié)。本研究僅發(fā)現(xiàn)p85S6K在PSD中富集，因此p85S6K是否調(diào)節(jié)NMDA受體的功能有待進一步研究。

文章來源

https://doi.org/10.1186/s40035-022-00334-w