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自閉癥譜系障礙（ASD）是一種有性別差異的神經(jīng)發(fā)育障礙，男女發(fā)病率為4：1，其特征是社交行為缺陷和重復(fù)樣板性行為，其發(fā)病往往伴隨著微生物群改變和神經(jīng)炎癥等并發(fā)癥。最近有研究表明，妊娠早期的母體免疫激活（MIA）可能是ASD一個(gè)主要發(fā)病因素。

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動(dòng)物神經(jīng)科學(xué)與行為學(xué)

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在此背景下，2022年9月14日，意大利國(guó)家衛(wèi)生研究所（ISS）行為科學(xué)和心理健康中心Anna Maria Tartaglione課題組在Translational Psychiatry發(fā)表了題為Maternal immune activation induces autism-like changes in behavior, neuroinflflammatory profifile and gut microbiota in mouse offspring of both sexes的研究論文，闡述了母體的免疫激活通過調(diào)控神經(jīng)炎癥和腸道微生物群特征誘導(dǎo)小鼠后代自閉癥樣行為。

過去研究發(fā)現(xiàn)，妊娠日（GD）12.5天時(shí)親代的病毒感染與ASD發(fā)病率的增加有關(guān)，因此課題組在該時(shí)期對(duì)母代小鼠注射病毒誘發(fā)母體免疫激活（MIA）并測(cè)試其子代小鼠的行為學(xué)表型。結(jié)果顯示：MIA小鼠子代（后文稱為Poly I:C）在T迷宮中兩臂間的轉(zhuǎn)變次數(shù)顯著減少，表現(xiàn)出重復(fù)持續(xù)樣行為；三箱社交測(cè)試第一階段中，Poly I:C小鼠對(duì)無生命物體和陌生鼠的探索時(shí)間沒有差異，表現(xiàn)出社交障礙，其在測(cè)試第二階段對(duì)陌生鼠和熟悉鼠的探索時(shí)間也沒有差異，表現(xiàn)出社交新穎性缺陷；此外，在Poly I:C小鼠在前脈沖測(cè)試中對(duì)驚嚇的抑制性減弱，表現(xiàn)出感覺門控缺陷。這些結(jié)果證實(shí)MIA可誘導(dǎo)后代的asd樣行為。

圖1|行為學(xué)測(cè)試結(jié)果分析

隨后，課題組分析了Poly I:C小鼠的神經(jīng)炎癥特征，RT-PCR結(jié)果顯示：在小鼠出生后28天（pnd 28）時(shí)，Poly I:C雌性小鼠海馬腦區(qū)TNF-α、IL-6、INOS表達(dá)水平顯著升高，其小腦Tmem 119、CD68、GFAP、TREM 2表達(dá)水平也升高；而在同一時(shí)期Poly I:C雄性小鼠僅海馬腦區(qū)的Arg-1表達(dá)水平升高。此外，所有雄性小鼠海馬腦區(qū)的TREM 2和小腦的Tmem 119、iNOS表達(dá)量與所有雌性小鼠差異顯著。這些數(shù)據(jù)表明MIA對(duì)雄性和雌性后代的海馬和小腦神經(jīng)炎癥的影響不同。進(jìn)一步的研究顯示小鼠出生后120天仍存在炎癥因子表達(dá)水平的差異，再次驗(yàn)證了上述結(jié)論。

圖2|MIA子代小鼠出生28天后在海馬腦區(qū)引發(fā)的神經(jīng)炎癥具有性別差異性

厚壁菌門（Firmicutes）和擬桿菌門（Bacteroidetes）分別是CTRL和Poly I：C小鼠腸道微生物菌群中的兩個(gè)優(yōu)勢(shì)門。課題組發(fā)現(xiàn)在小鼠出生后第二十八天，Poly I：C小鼠腸道中Bacteroidetes比例顯著增加，而Firmicutes比例降低。隨后的菌群分析結(jié)果同樣顯示MIA誘導(dǎo)了子代小鼠腸道微生物群組成的顯著改變。

圖3|MIA子代小鼠腸道微生物群組成改變

總的來說，本文首先通過行為學(xué)測(cè)試發(fā)現(xiàn)MIA子代小鼠表現(xiàn)出顯著的ASD樣行為改變——社交能力和感覺運(yùn)動(dòng)門控的缺陷以及持續(xù)性行為；隨后對(duì)微生物群的分析顯示了特定微生物類群的變化，這與ASD兒童的變化相同；此外，分子學(xué)分析表明，MIA引發(fā)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)存在性別相關(guān)的差異，其中對(duì)小腦的影響更為顯著。該研究表明，性別差異都應(yīng)該被納入臨床前研究的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，以確定導(dǎo)致男性和女性對(duì)ASD易感性不同的機(jī)制。

文章來源

https://doi.org/10.1038/S41398-022-02149-9

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