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在此背景下，2022年7月8日，浙江大學李浩洪課題組聯(lián)合暨南大學在Science Advances發(fā)表了題為Reward ameliorates depressive-like behaviors via inhibition of the substantia innominata to the lateral habenula projection的研究論文，揭示了BF的亞區(qū)——無名核 (SI，substantia innominate)及其參與的SI-LHb環(huán)路在獎賞緩解抑郁樣行為機制中的重要作用。

首先，課題組通過病毒逆行示蹤等技術發(fā)現(xiàn)LHb和髓質紋（SM）接受較強的SI-谷氨酸投射。由于SM通常被認為是包含來自韁核以外區(qū)域的傳入纖維的纖維束，而LHb是SI神經(jīng)元的主要下游靶點，為了進一步研究SI-LHb投射的特點，課題組采用光遺傳的手段發(fā)現(xiàn)光激活SI的神經(jīng)元可以檢測到LHb神經(jīng)元的電活動，并且這些電活動可以被相應的受體阻斷劑（CNQX/TTX/PTX）所阻斷，這些結果表明SI主要通過單突觸連接將興奮性輸入傳遞給LHb神經(jīng)元。

由于LHb活動可以通過厭惡刺激和獎勵刺激進行調節(jié)，為了探究兩種刺激對LHb的調節(jié)方式，課題組對兩種刺激下的小鼠LHb神經(jīng)元進行了鈣成像記錄。發(fā)現(xiàn)當給予小鼠厭惡性刺激（電擊，吹氣）會激活SI-LHb的投射，而當給予小鼠獎賞性刺激（糖水，巧克力）則會抑制該神經(jīng)投射。此外，當同時給予獎賞和懲罰刺激時，該神經(jīng)環(huán)路對獎賞的反應抑制住了對懲罰的反應。

由于LHb神經(jīng)元被厭惡刺激激活可能是促進應激誘導情緒障礙的神經(jīng)機制。為了進一步研究該機制的工作原理，課題組通過光遺傳抑制小鼠大腦一側SI的谷氨酸能神經(jīng)元的活動，發(fā)現(xiàn)懲罰性刺激下的小鼠LHb神經(jīng)元的鈣信號顯著減弱，這表明大多數(shù)LHb神經(jīng)元對厭惡刺激的反應由SI興奮性輸入調節(jié)。

為了確定SI-LHb激活所引起的行為學表型，課題組對小鼠進行了行為學測試，在實時位置偏好(RTPP)測試中，當小鼠進入一個選定的小室時，給予持續(xù)光刺激激活SI-LHb環(huán)路，并在小鼠離開該小室時終止，結果顯示該小鼠在選定的刺激室內(nèi)停留時間減少。此外，在小鼠舔舐時抑制該環(huán)路將導致其舔水行為被抑制，主要表現(xiàn)為舔舐速度降低。即激活SI-LHb環(huán)路可以產(chǎn)生厭惡效應并抑制獎勵行為。

研究表明長期刺激LHb神經(jīng)元活動可以誘發(fā)抑郁樣癥狀。課題組利用化學遺傳學慢性激活小鼠 SI-LHb神經(jīng)環(huán)路，發(fā)現(xiàn)其糖水偏愛度和曠場中央停留時間減少，強迫游泳中不動時間和新奇抑制攝食實驗中的進食延遲增加，即表現(xiàn)出嚴重的抑郁樣表型。此外，抑制該神經(jīng)環(huán)路可以改善長期壓力刺激導致的抑郁樣行為。

如前所述，SI-LHb環(huán)路編碼的獎勵信號可以抑制厭惡信號，那么長期給予獎賞刺激是否也能緩解SI-LHb環(huán)路引起的抑郁樣行為呢？

課題組由此對慢性激活 SI-LHb神經(jīng)環(huán)路誘導和長期壓力刺激誘導的兩組抑郁樣小鼠模型給予一周的獎賞刺激，發(fā)現(xiàn)兩組小鼠的抑郁樣行為都得到了明顯的改善。此外，電生理記錄結果顯示：獎賞誘導的LHb神經(jīng)元興奮性降低被SI-LHb環(huán)路激活阻斷。這表明獎賞通過降低SI-LHb回路的活性來改善抑郁樣行為。

總的來說，本文主要采用光遺傳和化學遺傳等技術結合行為學研究，發(fā)現(xiàn)獎勵通過抑制SI- LHb環(huán)路來緩解應激誘導的抑郁樣行為，該環(huán)路將為開發(fā)新的臨床策略和治療神經(jīng)精神障礙提供新思路。

文章來源

https://www.researchgate.net/publication/361872801_Reward_ameliorates_depressive-like_behaviors_via_inhibition_of_the_substantia_innominata_to_the_lateral_habenula_projection

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