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創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）是由經(jīng)歷或目睹創(chuàng)傷事件引起的一種精神和行為障礙。當(dāng)患者受到刺激時(shí)，通常會(huì)回憶起可怕的恐怖經(jīng)歷。

離子型谷氨酸受體AMPAR的表達(dá)與興奮性突觸強(qiáng)度密切相關(guān)，其主要有磷酸化和棕櫚?；瘍煞N修飾方式，所謂棕櫚酰化,即棕櫚酸通過(guò)硫酯鍵與細(xì)胞內(nèi)半胱氨酸殘基共價(jià)連接。通常，棕櫚?；鳛橐环N粘性標(biāo)簽，可以將蛋白質(zhì)（包括許多神經(jīng)元受體和離子通道）定向到質(zhì)膜上的特定區(qū)域或特定的細(xì)胞內(nèi)膜或囊泡，比如棕櫚?；{(diào)節(jié)AMPA受體的突觸表達(dá)——抑制GluA1與突觸后4.1N蛋白的相互作用，穩(wěn)定LTP中AMPA受體的表達(dá)。GluA1棕櫚?；稽c(diǎn)的突變導(dǎo)致基于高興奮的癲癇發(fā)作，臨床使用的抗癲癇藥物的抗休克作用降低。之前的研究結(jié)果表明，AMPA受體的棕櫚?；蕾囆哉{(diào)節(jié)異常可能導(dǎo)致高興奮性，削弱整個(gè)大腦網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)定性的維持。

那么棕櫚?；毕萃蛔兪欠駮?huì)導(dǎo)致其他神經(jīng)精神病樣癥狀呢？

2022年5月26日，日本國(guó)立先進(jìn)工業(yè)科學(xué)技術(shù)研究院（AIST）Takashi Hayashi團(tuán)隊(duì)在Neuropsychopharmacology發(fā)文：AMPA受體棕櫚酰化缺陷小鼠的環(huán)境恐懼記憶延長(zhǎng)。

該團(tuán)隊(duì)使用GluA1C811S小鼠（Ser替代Cys811生成的缺乏GluA1棕櫚?；稽c(diǎn)的小鼠）作為模型鼠，轉(zhuǎn)棒測(cè)試中其掉落延遲時(shí)間、平衡木測(cè)試中的移速，滑倒次數(shù)等指標(biāo)與WT鼠相當(dāng)，而步態(tài)分析結(jié)果表明其步態(tài)特點(diǎn)與WT鼠相似。此外，Barnes迷宮和T迷宮測(cè)試中，GluA1C811S小鼠與WT小鼠的錯(cuò)誤率等指標(biāo)沒有差別，社交測(cè)試中GluA1C811S小鼠未表現(xiàn)出社交缺陷。非相關(guān)位置學(xué)習(xí)測(cè)試（non-associative place-learning test）結(jié)果顯示兩種鼠在相同模式組合中運(yùn)動(dòng)性顯著降低，而在不同組合組中沒有變化，即GluA1C811S的空間辨識(shí)能力沒有被影響。上述結(jié)果表明GluA1C811S在靜息條件（basal level without intense shock）下不會(huì)影響行動(dòng)能力，空間記憶和學(xué)習(xí)能力以及社交能力。

圖1：GluA1C811S小鼠與WT鼠的平衡木測(cè)試和步態(tài)分析

接下來(lái)，該團(tuán)隊(duì)又對(duì)模型鼠的焦慮程度進(jìn)行評(píng)估。在明暗轉(zhuǎn)換測(cè)試中GluA1C811S小鼠移動(dòng)距離等指標(biāo)正常，曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)中移動(dòng)距離與中央所待時(shí)間等指標(biāo)與WT沒有差異，此外，高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)與新環(huán)境誘發(fā)的低食欲測(cè)試（novelty induced hypophagia test）中，二者的各項(xiàng)指標(biāo)也沒有差異。上述結(jié)果表明焦慮樣行為不受棕櫚?；蛔兊挠绊?/span>。

圖2：GluA1C811S小鼠與WT鼠的明暗轉(zhuǎn)換測(cè)試與曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)

接著，該課題組又對(duì)模型鼠的抑郁樣行為進(jìn)行測(cè)試，強(qiáng)迫游泳和懸尾實(shí)驗(yàn)中的不動(dòng)時(shí)間與WT沒有差異，即GluA1C811S不會(huì)引起抑郁樣行為。

圖3：GluA1C811S小鼠與WT鼠的抑郁樣行為測(cè)試

最后，課題組通過(guò)情境和線索恐懼訓(xùn)練測(cè)試（contextual and cued fear conditioning tests.）對(duì)GluA1C811S小鼠的恐懼記憶進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果顯示GluA1C811S小鼠與WT鼠在訓(xùn)練期間的僵直狀態(tài)（freezing behavior）與移動(dòng)距離相當(dāng)，然而，在訓(xùn)練后35天、49天、125天再次將兩組鼠放入之前的訓(xùn)練箱時(shí)，GluA1C811S小鼠則表現(xiàn)出更激烈的僵直狀態(tài)；同樣的，GluA1C811S小鼠的線索型恐懼記憶也強(qiáng)于WT小鼠，并且這種強(qiáng)化現(xiàn)象能持續(xù)到恐懼訓(xùn)練后的140天。這些結(jié)果表明，GluA1C811S小鼠具有較強(qiáng)的恐懼泛化能力。

圖4：情境和線索恐懼訓(xùn)練測(cè)試

由于杏仁核在恐懼記憶中的重要作用，為了進(jìn)一步探究恐懼記憶消退減弱的原因，課題組電生理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)GluA1C811S小鼠BLA錐體神經(jīng)元AMPA受體與NMDA受體介導(dǎo)的突觸電流的比率增加，?；锼亟粨Q(ABE)結(jié)果顯示GluA1C811S小鼠的杏仁核切片中GluA1棕櫚?；浇档停瑫r(shí)，WB結(jié)果顯示GluA1C811S小鼠杏仁核突觸后致密區(qū)（PSD）的GluA1表達(dá)增加。這些數(shù)據(jù)表明，情景恐懼消除受BLA突觸后GluA1棕櫚酰化的調(diào)節(jié)。

圖5：杏仁核中AMPAR亞基含量測(cè)定

綜上，本文用全面的行為學(xué)測(cè)試揭示了GluA1棕櫚?；蛔儗?huì)增加GluA1插入到杏仁核突觸后致密區(qū)的數(shù)量，造成AMPAR/NMDAR比率升高，引起神經(jīng)元電生理特性改變，從而減弱小鼠的恐懼消除能力，并且這種突變不會(huì)引起小鼠社交障礙和空間學(xué)習(xí)、記憶能力等缺陷。這些結(jié)果暗示了一種PTSD的治療策略：在最初的創(chuàng)傷事件后不久，適當(dāng)調(diào)節(jié)BLA中錐體神經(jīng)元的GluA1棕櫚?；赡茉陬A(yù)防PTSD中起到重要作用。

文獻(xiàn)來(lái)源

https://www.nature.com/articles/s41386-022-01347-9.pdf