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COVID-19患者獨(dú)特的免疫學(xué)特征
概述

嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2型(SARS-CoV-2)是目前病毒大流行的罪魁禍?zhǔn)祝褚言斐沙^(guò)3300萬(wàn)例COVID-19感染病例,目前的病例/病死率為3%。感染通常伴有輕微癥狀,從低熱到嗅覺(jué)喪失/嗅覺(jué)障礙,結(jié)膜炎和腹瀉,但可能導(dǎo)致嚴(yán)重的間質(zhì)性肺炎、心肌炎、急性腎損傷、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、多器官衰竭和死亡。SARS-CoV-2的全身累及被認(rèn)為源于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2受體在人類中的普遍表達(dá),病毒進(jìn)入細(xì)胞,并在肺上皮細(xì)胞中高度表達(dá)。實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)表明,嚴(yán)重進(jìn)展的COVID-19患者表現(xiàn)出繼發(fā)性噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥(HLH)的跡象,這是一種以多器官潛在致命性細(xì)胞因子風(fēng)暴為特征的過(guò)度炎癥綜合征。與HLH相似,COVID-19的特征是淋巴細(xì)胞減少,血清鐵蛋白、D-二聚體、C-反應(yīng)蛋白(CRP)和乳酸脫氫酶(LDH)升高,這些也被認(rèn)為是預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因素。此外,多種血清細(xì)胞因子濃度升高,支持了病毒驅(qū)動(dòng)的過(guò)度炎癥起關(guān)鍵致病作用的假說(shuō)。

SARS-CoV-2感染中NK細(xì)胞的特性

與對(duì)照組相比,COVID-19患者的NK細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)明顯低于對(duì)照組,而兩組之間的NK細(xì)胞頻率沒(méi)有差異。

NK細(xì)胞表型分析顯示,與健康對(duì)照組相比,COVID19患者的未成熟CD56bright NK細(xì)胞減少,成熟(CD56dim/CD57+)亞群富集。值得注意的是,這些差異在有致命后果的患者中尤為明顯。

此外,死亡患者的適應(yīng)性/記憶性NK細(xì)胞出現(xiàn)頻率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著增加。

重要的是,在COVID-19患者中,表達(dá)CD69、檢查點(diǎn)分子TIM-3和PD-1的NK細(xì)胞有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的增加,而表達(dá)NKG2D、Siglec7、DNAM1和CXCR6的NK細(xì)胞的出現(xiàn)頻率則顯著減少。表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子Aiolos的NK細(xì)胞增多,其是Ikaros家族成員,在造血發(fā)育中起重要作用。

COVID-19患者的NK細(xì)胞存在功能缺陷

以K562為靶細(xì)胞或在西妥昔單抗存在下,以SW480細(xì)胞為靶細(xì)胞,用ADCC法測(cè)定脫顆?;钚?、IFNγ和TNFα的產(chǎn)生。與健康獻(xiàn)血者相比,COVID-19患者的NK細(xì)胞IFNγ生成顯著減少,這主要在CD56bright人群中觀察到,與脫顆粒活性顯著降低相關(guān)。脫顆粒(CD107a+)和產(chǎn)生IFNγ的NK細(xì)胞的出現(xiàn)頻率與血清CRP值之間存在顯著的負(fù)相關(guān)。NK細(xì)胞功能與CRP呈負(fù)相關(guān),提示在全身炎癥過(guò)度的情況下,NK細(xì)胞表現(xiàn)較差,并伴有NK細(xì)胞衰竭。

COVID-19患者呈pan-T細(xì)胞過(guò)度激活/衰竭表型

COVID-19患者CD4+和CD8+T細(xì)胞的數(shù)量和頻率明顯低于健康對(duì)照組。

此外,與健康對(duì)照組相比,來(lái)自COVID-19患者的CD4+和CD8+T細(xì)胞過(guò)度表達(dá)CD69和TIM-3,這與過(guò)度激活的pan- T細(xì)胞衰竭特征相符。

值得注意的是,直接比較幸存者和死亡患者中的CD4+和CD8+T細(xì)胞表型特征,強(qiáng)調(diào)了兩種T細(xì)胞亞群中的過(guò)度激活狀態(tài),以及死亡患者與存活患者相比CD8頻率和T細(xì)胞計(jì)數(shù)的顯著降低。

此外,與NK細(xì)胞相似,重度COVID-19患者表達(dá)CXCR6的CD8+T細(xì)胞減少,而Aiolos細(xì)胞密度上調(diào)。

COVID-19臨床恢復(fù)后,CD69和TIM-3表達(dá)恢復(fù)正常

為了檢測(cè)從COVID-19恢復(fù)的患者是否可以恢復(fù)過(guò)度活躍/衰竭的表型,研究分析了7名患者在急性期和出院后30-45天的NK和T細(xì)胞表型。所有患者在恢復(fù)后都經(jīng)歷了CD8+T細(xì)胞出現(xiàn)頻率的增加。

此外,TIM-3表達(dá)的NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞顯著減少。

到目前為止分析的所有譜系中表達(dá)CD69的細(xì)胞顯著減少。

COVID-19患者的單核細(xì)胞釋放高水平炎性因子

研究檢測(cè)了所有COVID-19患者的血清炎性細(xì)胞因子,包括那些預(yù)后良好和較差的患者。COVID-19患者血清IL-6、IL-8和IL-10水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的升高,這與嚴(yán)重和進(jìn)行性疾病的特征性炎癥綜合征一致,在恢復(fù)期迅速下降。

此外,與存活患者相比,死亡患者的血清IL-6和IL-10水平顯著升高。血清IL-6和IL-10水平與血清CRP和乳酸脫氫酶水平直接相關(guān)。

用體外新鮮分離的單核細(xì)胞進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明,來(lái)自COVID19患者的未受刺激的單核細(xì)胞能夠自發(fā)分泌高水平的IL-6、IL-8和IL-1β,即使在較低水平下,也能在恢復(fù)后的個(gè)體中持續(xù)數(shù)周。

小結(jié)

COVID-19感染的整體NK和T細(xì)胞特征與過(guò)度激活導(dǎo)致的功能障礙/衰竭表型相一致,如活化標(biāo)志物CD69和NK、CD4和CD8 T細(xì)胞上TIM-3的過(guò)度表達(dá)。TIM-3是免疫細(xì)胞功能的負(fù)調(diào)節(jié)因子;事實(shí)上,在不同的病毒感染和癌癥中,與其配體的結(jié)合會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞和NK細(xì)胞衰竭。此外,TIM-3阻斷可挽救受損的NK細(xì)胞功能。在COVID-19的患者中,這種普遍的TIM-3和CD69的過(guò)度表達(dá),顯示了免疫的高度活躍和多方面的衰竭。支持NK細(xì)胞衰竭表型的進(jìn)一步證據(jù)來(lái)自PD-1的過(guò)度表達(dá),這與最近發(fā)表的一項(xiàng)研究一致。

激活性NK細(xì)胞受體NKG2D和Siglec-7的表達(dá)頻率降低,與病毒感染中NK細(xì)胞功能的降低有關(guān)。有趣的是,COVID-19患者血清中大量過(guò)量的IL-6可能下調(diào)NK細(xì)胞的NKG2D,導(dǎo)致NK細(xì)胞活性受損。與NK功能障礙表型一致,COVID-19患者NK細(xì)胞IFNγ分泌受損,尤其是CD56bright亞群。這些數(shù)據(jù)與另一項(xiàng)研究一致,該研究表明,在COVID-19感染期間,NK和CD8T細(xì)胞功能受損。過(guò)度炎癥狀態(tài)可能是導(dǎo)致NK和T細(xì)胞過(guò)度衰竭的原因。

COVID-19患者中豐富的炎癥細(xì)胞因子在一定程度上支持了類似于巨噬細(xì)胞活化綜合征(MAS)的假說(shuō),而巨噬細(xì)胞活化綜合征被認(rèn)為與HLH密切相關(guān),一種罕見(jiàn)的嚴(yán)重炎癥性危及生命的疾病,由分泌高水平炎性細(xì)胞因子的單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的不受控制的增殖引起。

總之,對(duì)COVID-19患者免疫細(xì)胞特征的分析和免疫應(yīng)答的澄清,將有助于了解COVID-19的發(fā)病機(jī)制以及與疾病進(jìn)展的關(guān)聯(lián)性,包括目前的疫苗開(kāi)發(fā)。

參考文獻(xiàn):

1.Unique immunological profile in patients with COVID-19. Cell Mol Immunol2020 Oct 15

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