“未來 10-20 年，4 萬億美元的經(jīng)濟(jì)價(jià)值將由合成生物主導(dǎo)?！?/strong>
2020 年 6 月，麥肯錫在《生物革命：創(chuàng)新將改變經(jīng)濟(jì)、社會(huì)和我們的生活》報(bào)告中，用這句話總結(jié)合成生物產(chǎn)業(yè)的未來價(jià)值。
三個(gè)月后的 9 月初，一家合成生物技術(shù)平臺(tái)初創(chuàng)公司，恩和生物 Bota Biosciences(以下簡稱“Bota Bio”)，宣布完成 1500 萬美元 A 輪融資。本輪融資由經(jīng)緯中國領(lǐng)投，夏爾巴投資、BV 百度風(fēng)投等機(jī)構(gòu)跟投。
Bota Bio 成立于 2019 年，首席執(zhí)行官是哈佛 - 麻省理工學(xué)院醫(yī)學(xué)工程和生物物理博士 Cheryl Cui，她曾入選 2018 年美國福布斯醫(yī)療健康 “30 under 30” 榜單；聯(lián)合創(chuàng)始人盧冠達(dá)（Timothy K. Lu）是麻省理工學(xué)院電子工程與生物工程副教授，他參與創(chuàng)辦的合成生物公司 Synlogic 已于納斯達(dá)克上市；首席技術(shù)官 Chia-Hong Tsai 博士來自于全球頂尖生物合成公司 Amyris，曾實(shí)現(xiàn)多個(gè)生物基產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化。
除此之外，Bota Bio 的主要團(tuán)隊(duì)成員均擁有工業(yè)生物技術(shù)研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗(yàn)，核心技術(shù)團(tuán)隊(duì)完整覆蓋生物計(jì)算、菌株工程和發(fā)酵工藝等各個(gè)技術(shù)模塊。技術(shù)高管來自于 Amyris，生物酶工程巨頭 Codexis、Ginkgo Bioworks、Intrexon、Joyn Bio 等。此前，該團(tuán)隊(duì)曾成功開發(fā) 8 種產(chǎn)品，均已實(shí)現(xiàn)?業(yè)?規(guī)模?產(chǎn)。
Bota Bio 本輪融資的背后正在孕育著一股浪潮式的革新力量，它始于合成生物學(xué)的理念，發(fā)于工程化思維的運(yùn)用，致力于給傳統(tǒng)化工產(chǎn)業(yè)開拓新的技術(shù)路徑。當(dāng)下，全球生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)蓄勢待發(fā)，具備研發(fā)創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗(yàn)的 Bota Bio，必將在其中扮演重要角色。
開啟生物制造的可能性
生物制造（Bio-Enabled Manufacturing）并非停留在理論層面上，人類早已開始享受其所帶來的種種福利。早在 1971 年，斯坦福大學(xué)伯格實(shí)驗(yàn)室完成了史上第一次胞外 DNA 重組和基因工程，奠定了生物制造的基礎(chǔ)。1978 年，科學(xué)家成功通過基因工程技術(shù)利用大腸桿菌生產(chǎn)胰島素，并且這項(xiàng)技術(shù)很快就得到廣泛應(yīng)用，這讓全球數(shù)以億計(jì)的糖尿病人不再受困于胰島素的匱乏及其高不可攀的價(jià)格——之前人類依靠從豬、牛等動(dòng)物的胰腺中提取胰島素，一個(gè)糖尿病人每年所用的胰島素需要數(shù)十頭、數(shù)百頭甚至上千頭牛來生產(chǎn)。
再后來，隨著技術(shù)發(fā)展，我們利用重組細(xì)胞和合成微生物生產(chǎn)了用于預(yù)防乙肝、狂犬病等各種傳染性疾病的疫苗。合成生物也進(jìn)入了我們的日常生活，比如說生物工程技術(shù)改進(jìn)的洗滌劑——現(xiàn)在的洗衣粉或洗衣液，去污效果遠(yuǎn)好于二十年前的同類產(chǎn)品，重點(diǎn)是因?yàn)槠渲刑砑恿宋⑸锷a(chǎn)的各類酶，它們能迅速分解、剝離那些附著在衣服中的油脂、蛋白質(zhì)及其它污垢。
如今，中國的生物制造行業(yè)年產(chǎn)量已實(shí)現(xiàn)逾 2000 萬噸，尤其是氨基酸和維生素等產(chǎn)品的開發(fā)，不論是生產(chǎn)技術(shù)還是產(chǎn)量均居于世界領(lǐng)先地位。但中國還不能定義為真正意義上的生物制造強(qiáng)國，其中問題是國內(nèi)目前的生物基品種主要集中在大宗低附加值產(chǎn)品的發(fā)酵生產(chǎn)，缺乏高附加值產(chǎn)線的布局。合成生物學(xué)從工程化的思維方式切入，引入了基因改造、元件設(shè)計(jì)組裝等理念，實(shí)現(xiàn)了酶工程（Enzyme Engineering）和菌株工程（Strain Engineering）的系統(tǒng)化和智能化，進(jìn)一步提升了生物制造的潛力。而搭建國際先進(jìn)水平的合成生物技術(shù)平臺(tái)，將成為生物制造工業(yè)轉(zhuǎn)型和升級(jí)的關(guān)鍵，將進(jìn)一步完善研產(chǎn)結(jié)合的產(chǎn)業(yè)生態(tài)。
然而，與合成生物學(xué)真正的潛力相比，這半個(gè)世紀(jì)它帶給我們的實(shí)際應(yīng)用還遠(yuǎn)遠(yuǎn)未達(dá)預(yù)期。問題在于在傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室中改造、篩選具有目標(biāo)功能的微生物，是一項(xiàng)極為低效和昂貴的工作。許多科學(xué)家或科研團(tuán)隊(duì)投入數(shù)十年，也未必能 “合成” 一個(gè)具有實(shí)際工業(yè)應(yīng)用價(jià)值的微生物。合成微生物因其高復(fù)雜性，必須以低成本快速持續(xù)地運(yùn)行 “設(shè)計(jì)－構(gòu)建－測試－學(xué)習(xí)” 循環(huán)，來進(jìn)行大量的試錯(cuò)和實(shí)驗(yàn)。然而必要的大量試錯(cuò)和實(shí)驗(yàn)，將遠(yuǎn)超傳統(tǒng)勞動(dòng)密集型研究的能力，這帶動(dòng)了對 “生物鑄造廠（Bio-foundry）” 自動(dòng)化高通量研究平臺(tái)的需求。
Bota Bio 搭建的生物鑄造廠，用 “集成化”、“自動(dòng)化”、“模塊化”的解決方式，高效精準(zhǔn)改造、高通量有效篩選目標(biāo)微生物。
一邊是市場需求，一邊是技術(shù)革新
過去一個(gè)多世紀(jì)，人們已經(jīng)習(xí)慣于用 “化學(xué)合成” 的方式生產(chǎn)物資原料?；瘜W(xué)工業(yè)每年生產(chǎn)的產(chǎn)品價(jià)值近 5 萬億美元。行業(yè)排名前五十的制造商（如巴斯夫 、中石化、 RIL 、杜邦、 SABIC ) ，每年共銷售約 7500 億美元的塑料、溶劑、涂料和其他化合物，涵蓋了從維生素到飛機(jī)建材的方方面面。
對于簡單的分子，化學(xué)合成確實(shí)可以滿足人們的預(yù)期。但是，對于過于復(fù)雜的分子，工藝的復(fù)雜性、在使用原料生產(chǎn)過程中的副產(chǎn)物、無法回收的催化劑、廢棄溶劑等都會(huì)造成嚴(yán)重污染。
種種阻礙正束縛著化工企業(yè)的手腳。隨著生物技術(shù)的迭代更新，在一些情況下生物合成其實(shí)是一種更低成本、更高效、更環(huán)保、以及更安全的生產(chǎn)方式。對于特定品類，它可以彌補(bǔ)化學(xué)合成的短板，完成化學(xué)合成無法完成的任務(wù)。
2015 年，波士頓咨詢 (BCG) 的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)突顯了這種替代趨勢。
如上圖所示，歷史悠久的百年化工大廠正在被 “后浪” 追趕甚至趕超。鑒于合成生物學(xué)的巨大應(yīng)用前景，不少創(chuàng)新型企業(yè)投入諸多資源展開合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)化開發(fā)，以搶占合成生物學(xué)研究和發(fā)展先機(jī)，他們成為上圖中的新興市場參與者（EMP）。藍(lán)色邊框中暫時(shí)處于下風(fēng)的企業(yè)，如杜邦、拜耳等在平均增長率上已經(jīng)略顯疲態(tài)，他們多是擁有悠久的發(fā)展史、國際化業(yè)務(wù)及相對傳統(tǒng)技術(shù)布局的跨國公司（MNC）。但需要注意的是，這些傳統(tǒng)的化學(xué)公司已經(jīng)開始轉(zhuǎn)型布局，杜邦公司以 63 億美元收購了酶工程公司 Danisc；拜耳則與 Ginkgo Bioworks 共同投資 1 億美元?jiǎng)?chuàng)建 Joyn Bio。尋找轉(zhuǎn)型的巨頭遠(yuǎn)不止于這幾家，日本的住友、三井、日本化藥公司和三菱，韓國 LG 化工，以及荷蘭的 DSM，都已展開合成生物學(xué)的戰(zhàn)略布局。
以百年荷蘭化工巨頭帝斯曼（DSM）為例。2002 年帝斯曼剝離傳統(tǒng)石油化工業(yè)務(wù)，大筆購入可持續(xù)發(fā)展業(yè)務(wù)，收購羅氏維生素 E；2010 年底并購全球領(lǐng)先的微生物發(fā)酵工程公司 Martek（馬泰克），帝斯曼一躍成為全球最大的藻油生產(chǎn)商及維生素生產(chǎn)商。大刀闊斧改革的結(jié)果就是，帝斯曼股價(jià)年復(fù)合收益率達(dá) 13.1%，遠(yuǎn)高于同期荷蘭 AEX 指數(shù)的 2.6 倍收益。對于一家早年間依賴石油原材料制造基礎(chǔ)化工產(chǎn)品的龍頭來說，尤為難得。
化工巨頭們緊鑼密鼓的布局說明其對生物合成產(chǎn)業(yè)的 “需求” 正在日益增長。
“2010 年之后，分子生物學(xué)工具和科學(xué)基礎(chǔ)設(shè)施有了很多突破性進(jìn)展——DNA 測序、合成和篩選成本大幅度降低，基因組編輯的工具 CRISPR/Cas9 的出現(xiàn)與成熟，生物信息學(xué)發(fā)展及人工智能應(yīng)用，提升了合成生物學(xué)領(lǐng)域的數(shù)據(jù)分析和設(shè)計(jì)能力——從而觸發(fā)其產(chǎn)出效益 / 成本投入的比率，實(shí)現(xiàn)每年成倍增長?！盉ota Bio 在接受生輝采訪時(shí)解釋了為什么在這個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)最有可能實(shí)現(xiàn)大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化。這些關(guān)鍵技術(shù)的突破，伴隨著越來越多的成功案例，將有助于推進(jìn)其商業(yè)發(fā)展的高速增長?！暗琼?xiàng)目的成功仍需要投入大量資源進(jìn)行系統(tǒng)性研發(fā)，這也是大家從激進(jìn)熱情轉(zhuǎn)為基礎(chǔ)建設(shè)的過渡的原因之一，希望可以從基礎(chǔ)建設(shè)的過程中降低成本、測試更多想法，進(jìn)一步提高項(xiàng)目成功率。”
生物合成里的 “新基建”公司
綜上所述，市場需求的大門正在打開，帶來的是更加聚焦且復(fù)雜的需求。
即插即用（Plug and Play）的 “平臺(tái)型研發(fā)公司” 因此誕生，這和 Bota Bio 的定位不謀而合。平臺(tái)型公司最大的亮點(diǎn)是不會(huì)局限于單個(gè)產(chǎn)品的研究與開發(fā)，而是以行業(yè)需求為出發(fā)點(diǎn)，劃分業(yè)務(wù)板塊。舉例來說，Bota Bio 以計(jì)算為基礎(chǔ)搭建酶工程、菌株工程和發(fā)酵工藝工程平臺(tái)，涵蓋生物催化、生物轉(zhuǎn)化和生物全合成三大技術(shù)路徑，來滿足不同工業(yè)生物技術(shù)的市場需求。
從最底層開始，Bota Bio 開發(fā)適用于生物技術(shù)開發(fā)和生產(chǎn)的云端數(shù)據(jù)庫和智能化控制軟件，并把濕實(shí)驗(yàn)室中的自動(dòng)化和高通量硬件設(shè)施整合進(jìn)去，完整記錄整個(gè)工作流程中樣品和信息之間的關(guān)聯(lián)。Bota Bio 所做的可以類比為在生物合成中建設(shè)新型基礎(chǔ)設(shè)施，“新基建”一詞可以概括其主要特點(diǎn)。
Bota Bio 新基建中的 “生態(tài)化”，指的是在國內(nèi)搭建合成生物公司平臺(tái)的過程中，與 Twist、華大 BGI 和迪贏生物進(jìn)行基因合成方面的合作，以及與下游 Eppendorf 和國內(nèi)發(fā)酵罐生產(chǎn)商之間的業(yè)務(wù)延展；新基建中的“高速化”，是指通過必要的自動(dòng)化來開發(fā)高通量篩選技術(shù)，加速篩選、提高效率；這其中最為重要的“數(shù)字化” 和“智能化”，是建立在大量云端數(shù)據(jù)收集和連接的基礎(chǔ)上，結(jié)合生物信息算法和機(jī)器深度學(xué)習(xí)，采用理性設(shè)計(jì)（科學(xué)家參與）與機(jī)器設(shè)計(jì)并行的研發(fā)方案，在基因?qū)用鎸暾归_系統(tǒng)工程化編輯；實(shí)現(xiàn)對生物的遺傳編碼、改造、篩選，最終成為目標(biāo)微生物。經(jīng)過編碼的生物（菌株）將成為可以生產(chǎn)特定產(chǎn)物的微觀細(xì)胞工廠，其所產(chǎn)物品類可以涵蓋營養(yǎng)品、食品、香精香料、醫(yī)藥和材料等多個(gè)領(lǐng)域。
表格丨相比于傳統(tǒng)技術(shù)平臺(tái)研發(fā)探索執(zhí)行模式，Bota Bio的模塊化自動(dòng)實(shí)驗(yàn)體系更加高效（來源：公開資料整理）
承上啟下，迎接 Bio-economy 時(shí)代的到來
在這一體系之下，Bota Bio 利用生物創(chuàng)造經(jīng)濟(jì)價(jià)值。這些價(jià)值不僅僅體現(xiàn)在上述化工等領(lǐng)域，更在各大產(chǎn)業(yè)中扮演著承上啟下的樞紐角色。
新型產(chǎn)品的生產(chǎn)往往建立在技術(shù)創(chuàng)新之上。以近幾年大熱的 “人造肉” 產(chǎn)業(yè)為例，過去食品原料往往以動(dòng)物和植物為主，但隨著美國對新型食品原料規(guī)定的細(xì)化，F(xiàn)DA 提出 “公認(rèn)為安全” 模式并規(guī)定 “植物肉產(chǎn)品”主要以植物蛋白、氨基酸等為制造原料。
這讓生物合成、發(fā)酵成為了生產(chǎn)上述 “素肉” 原料的技術(shù)載體，發(fā)酵產(chǎn)品將是驅(qū)動(dòng)一系列植物肉產(chǎn)品的底層技術(shù)。基于減少可病原體（pathogen）感染考量引發(fā)的 “去動(dòng)物化” 的思維，更多產(chǎn)品將利用微生物發(fā)酵來釀造蛋白質(zhì)和營養(yǎng)物質(zhì)，以生產(chǎn)用于植物性健康食品的原料。相關(guān)企業(yè)也迎來發(fā)展紅利期。其中，頭部公司 Beyond Meat 已成功上市；Impossible Foods 累計(jì)融資高達(dá) 12 億美元，兩家公司均依靠合成生物指導(dǎo)的微生物發(fā)酵生產(chǎn)新型產(chǎn)品。面對前景廣闊的市場，更多公司希望用資本、資源的方式把握住未來的創(chuàng)新機(jī)會(huì)，在生物合成發(fā)酵替代蛋白的市場中提前布局。
值得一提的是，在這一領(lǐng)域，美國明星公司 Zymergen 在 9 月初剛剛獲得 3 億美元的大額融資，促進(jìn)生物基新材料的研發(fā)；去年，合成生物學(xué)平臺(tái)型公司 Ginkgo Bioworks 融資 2.9 億美元，目前的累積融資金額已達(dá) 7.19 億美元，估值超過 40 億美元?！熬揞~”數(shù)字背后，昭示著產(chǎn)業(yè)界對載體技術(shù)的多方重視。
可以說，生物技術(shù)的進(jìn)展和突破開啟了 Bio-economy（生物新經(jīng)濟(jì)）時(shí)代的大門，Bota Bio 等平臺(tái)型公司的出現(xiàn)希望加速這個(gè)領(lǐng)域的發(fā)展，將更多安全、環(huán)保、實(shí)用的產(chǎn)品帶入每日生活。
參考：
https://www.mckinsey.com.cn/wp-content/uploads/2016/09/Full-report_CN_China-economy_20160928.pdf
https://swarma.org/?p=14181
http://www.qibebt.cas.cn/xwzx/kydt/201809/t20180925_5097314.html
https://www.ershicimi.com/p/3e1ec4ecf5dd2954bab2d17afe174a97
https://www.brain-biotech.com/blickwinkel/circular/the-bioeconomy-is-much-more-than-a-circular-economy/
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