“沒(méi)有人是一座孤島”，但，自閉癥譜系障礙（ASD，Autism Spectrum Disorder ）患者或許是。
ASD 是根據(jù)典型自閉癥的核心癥狀進(jìn)行擴(kuò)展定義的廣泛意義上的自閉癥，既包括了典型自閉癥，也包括了不典型自閉癥，又包括了自閉癥邊緣、自閉癥疑似、自閉癥傾向、發(fā)育遲緩等癥狀。
ASD 是一類神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育疾病，會(huì)導(dǎo)致一系列社交溝通和行為障礙。發(fā)育遲緩或智力障礙（ID/DD）是 ASD 最常見(jiàn)的合并癥。研究者依據(jù)是否有 ID/DD 癥狀劃分了高功能自閉癥和低功能自閉癥兩種類型，前者僅自閉沒(méi)有 ID/DD 癥狀，也就是不影響智商，曾有學(xué)者發(fā)表論文稱米開(kāi)朗基羅患有此類自閉癥并獲得認(rèn)同；后者則伴有 ID/DD 癥狀。
ASD 通常出現(xiàn)在幼兒中，據(jù)中國(guó)最高衛(wèi)生部門(mén)估計(jì)，截至 2022 年，每 1,000 名兒童中就有 7 名患有 ASD。該病男女發(fā)病率差異顯著，根據(jù)資料，在中國(guó)男女患病率比例為 6~9：1。
時(shí)至今日，ASD 病因仍是世界醫(yī)學(xué)的未解難題，但可以排除的是自閉癥與后天家庭教養(yǎng)有關(guān)。目前主流的醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)認(rèn)為，ASD 是遺傳基因和環(huán)境因素共同導(dǎo)致的結(jié)果，其中遺傳因素占主導(dǎo)。關(guān)于 ASD 的治療方法、干預(yù)方式，都還有很多未知因素，有很多爭(zhēng)論尚待解決。
近年來(lái)，隨著遺傳學(xué)的快速發(fā)展，已經(jīng)確定了幾百個(gè) ASD 候選基因，研究表明，這些致病基因會(huì)導(dǎo)致全腦結(jié)構(gòu)和功能的改變，進(jìn)而導(dǎo)致自閉癥譜系障礙的行為表型。不過(guò)值得注意的是，大多數(shù)這些研究都是針對(duì)歐洲和西班牙血統(tǒng)的個(gè)體進(jìn)行的，目前針對(duì)中國(guó)自閉癥人群開(kāi)展的大規(guī)模全基因組與全外顯子遺傳研究相對(duì)較少，東亞其他國(guó)家也沒(méi)有大規(guī)模自閉癥的遺傳學(xué)研究。
中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院松江研究院仇子龍研究員認(rèn)為，建立中國(guó)自閉癥基因測(cè)序數(shù)據(jù)庫(kù)，是自閉癥研究的重要一步。
仇子龍主要從事自閉癥、瑞特綜合征等發(fā)育性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的生物學(xué)研究，研究成果闡述了自閉癥等神經(jīng)發(fā)育疾病的分子、環(huán)路機(jī)制，并建立了自閉癥的非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型。在 Nature、Developmental Cell、Molecular Psychiatry、Autophagy 等國(guó)際生物學(xué)權(quán)威期刊上發(fā)表研究論文數(shù)十篇，引用 4000 余次。
據(jù)了解，仇子龍實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)與上海新華醫(yī)院、上海精神衛(wèi)生中心合作，建立了中國(guó)目前最大的自閉癥基因測(cè)序數(shù)據(jù)庫(kù)，目的是通過(guò)大規(guī)模研究來(lái)分析自閉癥相關(guān)基因在自閉癥中的分布和比例。
發(fā)現(xiàn) 9 個(gè)新 ASD 候選基因
2023 年 7 月 7 日，在 Biological Psychiatry 期刊上首次報(bào)道了中國(guó)自閉癥人群的大規(guī)模全外顯子遺傳學(xué)研究，相關(guān)研究論文題為 “Discovery and validation of novel genes in a large Chinese ASD cohort” 。系仇子龍研究員團(tuán)隊(duì)和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院李斐主任團(tuán)隊(duì)合作的成果。該研究為全面理解自閉癥遺傳學(xué)結(jié)構(gòu)，闡釋高功能自閉癥特性，進(jìn)一步改善干預(yù)自閉癥核心表型方案提供了新的思路。
研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)上海交大醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院收集的 772 個(gè)中國(guó)自閉癥核心家系進(jìn)行了全外顯子組測(cè)序研究，并結(jié)合團(tuán)隊(duì)之前報(bào)道的上海精神衛(wèi)生中心 369 個(gè)中國(guó)自閉癥核心家系數(shù)據(jù)，即總共鑒定了 1141 個(gè)中國(guó)自閉癥核心家系的從頭變異。
研究結(jié)果表明，沒(méi)有 DD/ID 癥狀的 ASD 患者攜帶的破壞性從頭變異比有 DD/ID 的 ASD 患者少。此外，研究還確定了當(dāng)前 ASD 基因數(shù)據(jù)庫(kù)中不存在的 9 個(gè)新的 ASD 候選基因，也就是說(shuō)，這是 9 個(gè)未在歐美自閉癥遺傳學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)的新 ASD 候選基因。
研究人員將這些發(fā)現(xiàn)與目前已經(jīng)發(fā)表最大的自閉癥新發(fā)突變數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行整合分析，發(fā)現(xiàn)中國(guó)自閉癥易感基因與歐美人群中的發(fā)現(xiàn)有較大不同。這一結(jié)果證明了，在不同遺傳背景的人群中進(jìn)行自閉癥遺傳學(xué)研究對(duì)于全面理解自閉癥遺傳學(xué)基礎(chǔ)的重要意義。
研究人員還使用單細(xì)胞 RNA 測(cè)序分析來(lái)識(shí)別 ASD 相關(guān)基因富集的細(xì)胞類型。結(jié)合人類胚胎大腦皮層單細(xì)胞測(cè)序圖譜，發(fā)現(xiàn)在高功能自閉癥人群中發(fā)生新發(fā)突變的基因在一類人類特異的神經(jīng)前體中豐富表達(dá)，此類細(xì)胞可能進(jìn)一步發(fā)育為皮層深層神經(jīng)元。而在低功能自閉癥中發(fā)生新發(fā)突變的基因富集于另一類神經(jīng)前體細(xì)胞中。這一結(jié)果證明了兩類患者在遺傳學(xué)及致病模式上存在潛在差異。
此外，他們使用小鼠遺傳學(xué)驗(yàn)證了候選高功能自閉癥基因在小鼠模型中的功能。研究者結(jié)合小鼠遺傳學(xué)及行為學(xué)研究，驗(yàn)證了一個(gè)新自閉癥候選基因 SLC35G1 對(duì)小鼠社交行為的重要功能。相比于野生型小鼠，Slc35g1 雜合子小鼠表現(xiàn)出自閉癥樣表型。研究人員通過(guò)證明攜帶 Slc35g1 雜合缺失的小鼠在互動(dòng)社交行為中表現(xiàn)出缺陷，進(jìn)一步驗(yàn)證了這樣一個(gè)新的 ASD 候選基因 SLC35G1 。
總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)工作發(fā)現(xiàn)了新的 ASD 候選基因，并強(qiáng)調(diào)了在遺傳背景不同的 ASD 人群中進(jìn)行全基因組遺傳研究以揭示 ASD 綜合遺傳結(jié)構(gòu)的重要性。
發(fā)展自閉癥的基因療法
過(guò)去幾年時(shí)間里，基因編輯和基因治療逐漸在臨床中得到應(yīng)用。遺傳疾病有希望通過(guò)基因療法一次性治愈，脊髓性肌萎縮癥（SMA）就是一個(gè)成功的案例。
自閉癥是大腦發(fā)育疾病，跟遺傳密切相關(guān)，因此，在 CRISPR 基因編輯技術(shù)出現(xiàn)以后，仇子龍希望通過(guò)基因編輯和基因治療來(lái)干預(yù)自閉癥。例如，瑞特綜合征（Rett syndrome）是一種已知的可用基因治療的自閉癥類型。
仇子龍實(shí)驗(yàn)室處在自閉癥的研究前沿。2016 年就在 Nature 發(fā)表論文，率先通過(guò)基因編輯技術(shù)在食蟹猴大腦中表達(dá)了人類 MeCP2 突變基因，成功構(gòu)建了第一個(gè)表現(xiàn)出自閉癥癥狀的非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型。對(duì)該模型的進(jìn)一步分析表明了使用基因工程非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物研究腦部疾病的可行性和可靠性。
（來(lái)源：Nature）
2022 年 1 月，仇子龍團(tuán)隊(duì)在預(yù)印本平臺(tái)發(fā)布研究論文，報(bào)告了一種新的 CRISPR 介導(dǎo)的胞嘧啶堿基編輯器(CBE) 系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)，該系統(tǒng)將 C·G 堿基對(duì)轉(zhuǎn)換為 T·A。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，研究人員首先構(gòu)建了 MEF2C 基因突變的自閉癥小鼠模型，然后利用 CBE 進(jìn)行編程，并通過(guò)單次腺相關(guān)病毒（AAV）靜脈注射穿越血腦屏障插入小鼠大腦，最終恢復(fù)了 MEF2C 蛋白水平，逆轉(zhuǎn)了小鼠模型的社交互動(dòng)和重復(fù)行為障礙。
總之，這項(xiàng)工作提出了一種體內(nèi)基因編輯策略，可以成功地實(shí)現(xiàn)糾正全腦范圍內(nèi)的單核苷酸突變，進(jìn)一步為神經(jīng)發(fā)育障礙提供新的治療框架。
（來(lái)源：CSH）
仇子龍?jiān)硎?，“自閉癥的復(fù)雜性在于它有上百個(gè)相關(guān)基因，而這么多基因的致病機(jī)制是否一致是一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題，若存在共同機(jī)制，就能更簡(jiǎn)單地對(duì)癥下藥；若每個(gè)機(jī)制都不同就會(huì)非常困難。對(duì)于自閉癥的治療手段，效果也是因人而異的?！?/span>
他還表示，與美國(guó)人群遺傳背景混雜的情況相比，中國(guó)人群遺傳背景比較單一，也更容易進(jìn)行分析。在中國(guó)人群中發(fā)現(xiàn)，超過(guò) 50% 的自閉癥患者中能夠找到致病基因。
不過(guò)，對(duì)于自閉癥基因?qū)用娴恼J(rèn)識(shí)才 10 年左右，要實(shí)現(xiàn)對(duì)自閉癥的有效治療和干預(yù)，可能還需要更多的努力和時(shí)間。
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