作為哈佛醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)教授、衰老領(lǐng)域資深科學(xué)家和連續(xù)創(chuàng)業(yè)者，近期，George Church 及其團隊?wèi){借多項抗衰老論文成為眾人矚目的焦點。不久前，George Church 在一次公開訪談中就其中的部分進(jìn)展進(jìn)行了解讀，并就一系列與長壽相關(guān)的話題發(fā)表了他的見解。

2022 年，George Church 與美國羅格斯大學(xué)教授朱樺等人，共同在 PNAS 發(fā)表了題為 New intranasal and injectable gene therapy for healthy life extension 的研究論文。論文中表明，使用巨細(xì)胞病毒（CMV）作為基因遞送載體，通過鼻內(nèi)吸入或腹腔注射的方式載荷小鼠的端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）或卵泡抑素（follistatin，F(xiàn)ST）進(jìn)行基因治療的方法，能夠分別將小鼠壽命延長 41.4% 和 32.5%。除此之外，受試小鼠身上發(fā)生了明顯的“年輕化”跡象，各個器官都發(fā)生了衰老逆轉(zhuǎn)，并且沒有發(fā)生致癌性增加等副作用。

該論文一經(jīng)發(fā)表即引起了轟動。其中，巨細(xì)胞病毒（CMV）由于具有較大的基因組和整合多個基因的獨特能力，從而提供了更大的包裝容量，這使得新型的基因治療成為可能。特別是卵泡抑素，作為一種新興、且當(dāng)前尚不常見的抗衰老療法，其在研究中展示出了驚人的效果。

此前的動物模型實驗表明，作為肌生成抑制素的負(fù)調(diào)節(jié)劑，卵泡抑素能夠顯著增加肌肉質(zhì)量，改善老年小鼠的肌肉功能。但 George Church 認(rèn)為，目前尚不清楚為什么卵泡抑素的具體作用機制，以及它為何會帶來如此顯著的抗衰老益處。“其中一種解釋在于隨著機體衰老，肌肉萎縮的現(xiàn)象隨之而來。但部分觀點認(rèn)為該過程屬于后期，想要真正的逆轉(zhuǎn)衰老，我們需要在更早的階段進(jìn)行干預(yù)。”

▲圖｜TERT 與 FST 基因療法顯著改善了小鼠的身體和生理狀況（來源：PNAS）

另一方面，人們對于端粒酶有關(guān)療法可能產(chǎn)生的副作用也存在一定疑慮。特別是現(xiàn)階段，抗衰老領(lǐng)域正在興起，研究者對于此類療法影響的認(rèn)知尚不全面，但現(xiàn)有研究已經(jīng)揭示盲目的抗衰老治療可能會存在一定副作用。George Church 對此談到，一切治療都需要適度進(jìn)行。如果長期、穩(wěn)定的攝入藥物，確實可能會提高腫瘤發(fā)生的概率，并且?guī)眍~外的遺傳和表觀遺傳變化，這可能會導(dǎo)致更嚴(yán)重的癌癥。但是如果通過間歇性治療控制劑量，或?qū)磉m度的收益。

“事實上，端粒酶與卵泡抑素分屬于兩種獨立的抗衰老路徑。據(jù)估計，僅采用單一的抗衰老療法即可能使人類的壽命延長兩年，如果將影響多種衰老途徑的藥物進(jìn)行組合，可能將產(chǎn)生非常有趣的結(jié)果。”據(jù) George Church 透露，目前研究人員正在考慮將這兩種療法組合在一起，但相關(guān)工作尚未全部完成。

訪談中，George Church 特別指出了其對于基因療法的期待?！?/span>相對于蛋白質(zhì)療法而言，基因療法在特異性方面具有優(yōu)勢，研究者可以通過幾種方式來調(diào)控療法的特異性。我們可以通過調(diào)控載體、核酸，以及蛋白質(zhì)獲得更優(yōu)異的特異性。但是對于蛋白質(zhì)療法而言，它只能在最后的蛋白質(zhì)層面上進(jìn)行操作?！?/span>

值得注意的是，基因療法同時需要投入更多的研究成本?！暗绻@個市場足夠龐大”，那么成本問題就不再是問題。“我認(rèn)為流行病和老齡化領(lǐng)域是最大的市場?！?/span>

今年一月，由 George Church 聯(lián)合創(chuàng)立并參與的抗衰老公司 Rejuvenate Bio 發(fā)布了重磅論文。研究團隊對 124 周齡（相當(dāng)于人類 77 歲）的野生型老年小鼠進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，使用腺相關(guān)病毒 9 型（AAV9）系統(tǒng)遞送三種山中因子（OCT4、SOX2、KLF4，以下簡稱為“OSK”），能夠使受試小鼠的剩余壽命中位數(shù)延長 109%。

發(fā)生于老年小鼠身上的健康改善作用明確展示出：該療法成功實現(xiàn)了逆轉(zhuǎn)，而非簡單的壽命延長。特別是當(dāng)該療法在一個足夠年老的個體之中依然能夠發(fā)揮出作用的時候，其結(jié)果將具備巨大的價值。

使用 OSK 的重編程療法及其成果為抗衰老領(lǐng)域提供了一個良好示例?！?/span>這是一種真正使衰老細(xì)胞恢復(fù)活力的方法，”George Church 對此表示，“而不僅僅只是對抗一些與年齡相關(guān)的疾病癥狀?！?/span>

▲圖｜使用 OSK 進(jìn)行部分重編程可延長高齡小鼠的壽命并改善虛弱評分（來源：bioRxiv）

“自古以來，研究者在衰老問題上分為兩大陣營?！盙eorge Church 介紹道，一種觀點認(rèn)為，衰老是由于蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、RNA 和 DNA 發(fā)生了損傷，因此人們必須要利用工具去修復(fù)這些損傷。而另一種觀點則認(rèn)為，衰老是由表觀遺傳層面的改變所引發(fā)。通過改變表觀遺傳學(xué)信息，細(xì)胞可以進(jìn)行自我修復(fù)。當(dāng)然有部分改變是無法修復(fù)的，但大多數(shù)問題都可以用表觀遺傳學(xué)來解決。

面對這些分歧，George Church 的觀點是：衰老是跨越了多個方向的混合問題。其中大部分工作可以通過表觀遺傳學(xué)來解決，除此之外，重編程、基因療法也在其中占據(jù)了重要地位。

面對細(xì)胞重編程技術(shù)所展示出的巨大前景，“年齡逆轉(zhuǎn)”或?qū)⒉辉偈且痪淇照?。諸多研究團隊渴望實現(xiàn)適度、并且可控的重編程，以此實現(xiàn)讓衰老細(xì)胞“返老還童”的夢想。不僅僅是 Rejuvenate Bio，包括 Altos Labs 等明星初創(chuàng)、甚至部分制藥企業(yè)也試圖在重編程技術(shù)領(lǐng)域中挖掘更大的價值。

不過，并非所有企業(yè)的研究均聚集在“抗衰老”方向上，其中一部分公司更加樂于關(guān)注年齡相關(guān)疾病，以解決疾病的方式搭上“抗衰老”話題列車。George Church 認(rèn)為，部分疾病確實與衰老相關(guān)，但為之探尋相關(guān)療法與衰老研究之間相去甚遠(yuǎn)。

“舉例來看，抗衰老藥物和能夠改善膽固醇的他汀類藥物之間存在細(xì)微但卻十分重要的差異。對于后者而言，其對于生物標(biāo)志物的改善并不意味著這些藥物可以延長壽命，它們只是可以改善一些生化反應(yīng)?！迸c之相比，逆轉(zhuǎn)衰老能夠產(chǎn)生更加廣泛的影響，其甚至可能通過單一療法影響到多種疾病。

除細(xì)胞重編程之外，George Church 還領(lǐng)導(dǎo)了另外一項使用三種可溶性因子治療多種年齡相關(guān)疾病的基因療法研究，目前該研究已經(jīng)進(jìn)入了動物試驗階段。

截至目前，George Church 已共同參與了 46 家公司的創(chuàng)立，并且還擔(dān)任眾多公司的科學(xué)顧問。其中，有 7 家公司涉及到衰老逆轉(zhuǎn)和長壽領(lǐng)域，并且這些公司正在積極地推動臨床前和臨床試驗。盡管其中部分公司的關(guān)注點在于營養(yǎng)補充劑，例如 Elysium Health，該類公司并不一定需要開展試驗。

“這是我個人加入公司的一個重要偏好：即該公司必須愿意并且計劃開展臨床試驗，即使法律上沒有要求。”他強調(diào)，“對于那些沒有經(jīng)過臨床試驗的補充劑，我們必須保持謹(jǐn)慎態(tài)度。因為某些補充劑已經(jīng)被證實，其經(jīng)過長時間服用可能會對部分個體有害。”

無論是研究亦或是產(chǎn)業(yè)化，George Church 對于現(xiàn)階段的衰老領(lǐng)域表現(xiàn)出十足的信心?！霸擃I(lǐng)域現(xiàn)在正處于夯實科學(xué)的階段，這個領(lǐng)域?qū)砭薮蟮挠绊懥?，因為幾乎每一種疾病的發(fā)生和死亡都與年齡相關(guān)。如果研究者想要通過某一研究同時干預(yù)多種不同疾病，那么衰老研究就是一條必經(jīng)之路?！?/span>

除此之外，George Church 以其個人角度表示，衰老領(lǐng)域很有可能具備良好的成本效益。對于相關(guān)從業(yè)者而言，如何有效降低該領(lǐng)域研究成本也是一個值得思考的問題，以便更加廣泛的推廣并利用相關(guān)技術(shù)。“我們需要思考的不是如何能開發(fā)出價值十億美元的藥物，而應(yīng)該想，如何能夠?qū)⑦@些技術(shù)分發(fā)給所有需要它的人?！盙eorge Church 指出，這將有利于讓一項新技術(shù)在更廣闊的領(lǐng)域中獲得快速進(jìn)展。“針對于每一項新的醫(yī)療技術(shù)，我們都需要考慮這一點?！?/span>

現(xiàn)如今，面對如火如荼的衰老研究領(lǐng)域，George Church 提出，研究者需要盡可能多的觸及更多的抗衰老途徑，并且針對不同方法之間的相互作用展開研究。不過在其看來，其中最簡單也最富有成效的方向之一在于基因療法。“包括表觀遺傳重編程等多種療法都可以通過多重基因療法來解決，因此，對于基因療法領(lǐng)域而言，采取多輪給藥或使用更大的載體就十分重要?！?/span>