肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS，也稱 “漸凍癥”）是一種不可逆的致死性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病，目前尚無(wú)根治性方法，已被世衛(wèi)組織列為全球五大絕癥之一。 近日，美國(guó)西北大學(xué)的研究人員發(fā)表了一項(xiàng) ALS 藥物分子（NU-9 ）的最新研究，研究顯示，與 FDA 批準(zhǔn)的兩種 ALS 藥物利魯唑或依達(dá)拉奉相比，NU-9 更顯著延長(zhǎng)了 SOD1 突變 ALS 小鼠模型中病變上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元（UMN）的軸突，這進(jìn)一步證明了 NU-9 治療 ALS 的效果更好。同時(shí)，他們還發(fā)現(xiàn) NU-9 與現(xiàn)有獲批藥物聯(lián)用延長(zhǎng) UMN 軸突的效果更佳。相關(guān)結(jié)果已于近日發(fā)表在 Scientific Reports 上。 軸突： UMN 的一部分，負(fù)責(zé)連接大腦和脊髓并形成皮質(zhì)脊髓束。大多數(shù)神經(jīng)退行性疾病與神經(jīng)細(xì)胞軸突退化相關(guān)，一旦軸突退化或則受損，信號(hào)則無(wú)法通過(guò)神經(jīng)細(xì)胞傳遞，軸突變性是導(dǎo)致 UMN 受損的重要因素。 官方通稿指出，NU-9 是首個(gè)能夠改善病變 UMN 持續(xù)退化的在研化合物，UMN 病變被視為導(dǎo)致 ALS 的關(guān)鍵因素。
（來(lái)源：Scientific Reports） 該藥物分子由西北大學(xué) Patrick G. Ryan/Aon 教授 Richard B. Silverman 發(fā)明，動(dòng)物研究由西北大學(xué) Feinberg 醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)副教授 P. Hande Ozdinler 博士開(kāi)展。P. Hande Ozdinler 實(shí)驗(yàn)室專注于導(dǎo)致 UMN 早期易受損和進(jìn)行性退化的細(xì)胞和分子機(jī)制，還關(guān)注開(kāi)發(fā)有效的治療方法以及生物標(biāo)志物。 Richard B. Silverman 是西北大學(xué)的化學(xué)系教授，研究方向集中在潛在藥物的分子作用機(jī)制、合理設(shè)計(jì)和合成，重點(diǎn)關(guān)注領(lǐng)域是針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的基礎(chǔ)研究，包括帕金森病、腦癱、ALS、成癮和癲癇。他曾發(fā)明了重磅炸彈藥物 Lyrica（由輝瑞銷售），該藥于 2004 年獲批上市，曾被評(píng)為 “2007 年十大醫(yī)學(xué)進(jìn)步之一”，是全球最暢銷的鎮(zhèn)痛藥之一。
▲圖 | 從左到右依次為 P. Hande Ozdinler、Richard B. Silverman（來(lái)源：西北大學(xué)官網(wǎng)） “評(píng)判一款針對(duì) ALS 的藥物是否有效，關(guān)鍵在于該藥物能否改善神經(jīng)元軸突生長(zhǎng)和功能，這對(duì)于連接大腦和脊髓以及恢復(fù)患者退化的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元回路非常重要?！?P. Hande Ozdinler 說(shuō)。
可顯著改善 UMN 軸突和分支化，聯(lián)用效果更佳
2014 年，美國(guó) ALS 協(xié)會(huì)在社交媒體發(fā)起 “冰桶挑戰(zhàn)” 活動(dòng)，后續(xù)把該活動(dòng)籌集到的部分資金用于資助針對(duì) ALS 的研究，其中就包括西北大學(xué) P. Hande Ozdinler 研究團(tuán)隊(duì)。該團(tuán)隊(duì)的目標(biāo)是找出處于 ALS 兩個(gè)不同階段中健康和易受損運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的蛋白質(zhì)圖譜，并分析清楚在健康和病變神經(jīng)元中哪些蛋白質(zhì)發(fā)生了變化，并以此確定致病靶點(diǎn)。 幾年后，P. Hande Ozdinler 團(tuán)隊(duì)取得了一定進(jìn)展，他們發(fā)現(xiàn)在線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中某些蛋白質(zhì)及其功能發(fā)生改變，涉及到生成性的蛋白質(zhì)以及如何以正確方式折疊。基于這一認(rèn)知， 西北大學(xué)的研究人員篩選并測(cè)試了 50,000 多種化合物，通過(guò)對(duì)這些化合物化學(xué)性質(zhì)等的優(yōu)化，最終篩選出了 NU-9。 通稿指出，NU-9 是一種環(huán)己烷 - 1,3 - 二酮類化合物（ cyclohexane-1,3-dione）的類似物，無(wú)毒且可穿過(guò)血腦屏障。 在 2021 年 2 月發(fā)表的研究中，該團(tuán)隊(duì)指出，NU-9 改善了 ALS 患者 UMN 病變的兩個(gè)重要因素，即細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊和蛋白質(zhì)聚集。研究顯示，在兩種不同的 ALS 小鼠模型中，經(jīng)過(guò) 60 天的治療，NU-9 化合物能夠明顯阻止神經(jīng)元退化，且病變神經(jīng)元還可以恢復(fù)到與健康神經(jīng)元相似的狀態(tài)。
▲圖 | 在研管線（來(lái)源：AKAVA Therapeutics 官網(wǎng)） AKAVA Therapeutics 正在推進(jìn) NU-9 分子（在公司稱為 AKV9）的研究工作，目前正在開(kāi)展臨床前動(dòng)物安全性試驗(yàn)，包括劑量和毒性評(píng)估，以向 FDA 申報(bào) IND。AKV9 也是當(dāng)前該公司進(jìn)展最快的在研管線。 據(jù) Richard B. Silverman 透露，如果動(dòng)物研究進(jìn)展順利并且 FDA 批準(zhǔn)， AKV9 有望在 2023 年初進(jìn)入 I 期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)將從健康志愿者開(kāi)始。根據(jù) FDA 對(duì)臨床 I 期結(jié)果的審查，該藥物分子的臨床 II 期結(jié)果可能于 2024 年初啟動(dòng)，在人體中測(cè)試其治療 ALS 的有效性。 “發(fā)現(xiàn)一種新藥并將其推向市場(chǎng)是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，可能需要花費(fèi) 10 到 12 年。但是，我們對(duì)這種藥物充滿希望和信心，它有很大的潛力改善 ALS 患者的生活，為 ALS 患者帶來(lái)新希望?！盧ichard B. Silverman 在官方通稿中說(shuō)。 值得一提的是，P. Hande Ozdinler 團(tuán)隊(duì)去年底還首次明確提出，腦運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性并非脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性的結(jié)果。ALS 的治療應(yīng)該靶向腦部，修復(fù)大腦運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，而不僅限于脊髓，這打破了長(zhǎng)期以來(lái) ALS 疾病始于脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的觀點(diǎn)。該研究還首次表明，UCHL1 基因對(duì)維持大腦運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的健康狀態(tài)十分關(guān)鍵。
（來(lái)源：Gene Therapy） P. Hande Ozdinler 當(dāng)時(shí)表示，這項(xiàng)研究結(jié)果不僅為 ALS 中的腦運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元作為治療方向提供了合理性，還揭示了第一個(gè)可以幫助這些腦神經(jīng)元恢復(fù)活力的靶基因。她還稱， 這項(xiàng)研究具有重大的臨床意義。未來(lái)，或許這一研究也會(huì)在 AKAVA Therapeutics 進(jìn)行轉(zhuǎn)化。 參考資料：
