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1.前言

本文介紹了心血管疾病的時(shí)間治療方法和策略，研究人員可以根據(jù)生物節(jié)律來優(yōu)化療效和藥物安全性。時(shí)間療法的研究和實(shí)踐不是基于日常生活的時(shí)間，而是基于生物時(shí)間，認(rèn)識這種概念上的差異對病人的護(hù)理有著根本的影響。正如許多制藥和醫(yī)學(xué)科學(xué)家以及從業(yè)者所假設(shè)的那樣，生物學(xué)過程是動(dòng)態(tài)變化而不是靜態(tài)的；確切地說，它們是不同時(shí)期內(nèi)的生物節(jié)律，其分為超日節(jié)律（周期<20h）、近日節(jié)律（周期介于20-28h）和亞日節(jié)律（周期>28h），其主要特征表現(xiàn)為振幅（波峰和波谷值之間的差異）、峰值時(shí)間和節(jié)律表現(xiàn)的水平。

諸多體外和體內(nèi)的研究已經(jīng)闡明了哺乳動(dòng)物晝夜節(jié)律的細(xì)胞與分子機(jī)制，特別是晝夜節(jié)律，其與醫(yī)學(xué)和藥理學(xué)的相關(guān)性已得到最為廣泛的研究。晝夜節(jié)律來源于內(nèi)源性的生物鐘，生物鐘的中樞位于下丘腦的視交叉上核，其借助神經(jīng)-體液等因素調(diào)節(jié)生物鐘基因協(xié)調(diào)細(xì)胞、組織、器官和系統(tǒng)的內(nèi)源性外周生物鐘。這些時(shí)鐘基因的產(chǎn)物周期性地激活和抑制大量非時(shí)鐘基因，產(chǎn)生生物化學(xué)途徑的晝夜節(jié)律，以及大多數(shù)生理、神經(jīng)、內(nèi)分泌等過程和功能，共同構(gòu)成所謂的晝夜節(jié)律時(shí)間結(jié)構(gòu)。大多數(shù)內(nèi)源性晝夜節(jié)律的周期和階段的24小時(shí)（高峰和低谷時(shí)間）主要通過對周期的環(huán)境時(shí)間感知而發(fā)生，其中24小時(shí)的光/暗周期是相對主要的。視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞感知光信號，通過視網(wǎng)膜下丘腦神經(jīng)軸傳遞到視交叉上核，然后通過神經(jīng)途徑控制來源于松果體分泌的褪黑素合成和釋放。組成晝夜節(jié)律時(shí)間結(jié)構(gòu)的各種晝夜節(jié)律的相位調(diào)整雖然不是立即發(fā)生的，但十分靈活且具有適應(yīng)性，例如與光周期持續(xù)時(shí)間的季節(jié)差異、夜間和輪班工作相關(guān)的光/暗周期的改變等等。本文主要強(qiáng)調(diào)了與臨床時(shí)間生物學(xué)和時(shí)間療法實(shí)踐相關(guān)的兩個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)：其一是一天的時(shí)間不代表生物學(xué)時(shí)間，其二是晝夜節(jié)律時(shí)間結(jié)構(gòu)具有代表性的生物標(biāo)志物，最常見的就是24小時(shí)睡眠-覺醒周期中的臨睡前和剛剛蘇醒的時(shí)間節(jié)點(diǎn)，以期利用藥物的時(shí)間選擇性優(yōu)化治療效果和預(yù)后。

2. 心臟和血管發(fā)病率和死亡率的24小時(shí)模式

進(jìn)行時(shí)間療法的兩個(gè)主要理由之一是癥狀 24小時(shí)的時(shí)間模式、危及生命的風(fēng)險(xiǎn)或終末事件的晝夜節(jié)律。圖1描述了相對于24小時(shí)睡眠/覺醒周期、常見疾病的發(fā)生、惡化和死亡，這其中就包括了心血管疾?。盒慕g痛（AP）、急性心肌梗死（AMI）、心源性猝死（SCD）、腦和缺血性卒中、三度心臟傳導(dǎo)阻滯、腎上腺素能性心房顫動(dòng)、房性早搏、室性心動(dòng)過速和早搏、急性動(dòng)脈肢體閉塞和主動(dòng)脈瘤夾層的高發(fā)時(shí)間段都集中在早晨醒后不久。

圖1 24小時(shí)睡眠/覺醒周期內(nèi)的慢性疾病的發(fā)生或加重危及生命和生命終止事件的表現(xiàn)

斜體顯示的醫(yī)療情況表示心臟和血管疾病的發(fā)病率和死亡率。AMI表示急性心肌梗死，AP表示心絞痛，ASPD/DSPD表示睡眠相位失調(diào)(提前或推遲)，A-V表示心房-心室，BP表示血壓，COPD表示慢性阻塞性肺疾病，CHF表示充血性心力衰竭，F(xiàn)ib表示纖維性顫動(dòng)，GERD表示胃食管反流紊亂，HTN表示高血壓，SCD表示心源性猝死，SIDS表示嬰兒猝死綜合征，SUDEP表示癲癇猝死，Syn表示綜合征，Tach表示心動(dòng)過速，VF表示心室纖維性顫動(dòng)。

3. 心臟和血管藥物的時(shí)效性

時(shí)間療法的第二個(gè)主要理由是藥物的晝夜節(jié)律時(shí)間藥理學(xué)特性——時(shí)間藥物代謝動(dòng)力學(xué)（在藥物的吸收、分布、代謝和清除方面與晝夜節(jié)律相關(guān)的用藥時(shí)間差異）和/或時(shí)間感覺(晝夜節(jié)律依賴差異的藥物濃度-效應(yīng)關(guān)系)。大多數(shù)制藥公司都忽視了時(shí)間藥理學(xué)和時(shí)間療法的科學(xué)理解和概念認(rèn)識。事實(shí)上，我們檢查了大約3200種合法批準(zhǔn)在美國上市的藥物的處方信息，發(fā)現(xiàn)其中不到1%列出了首選的用藥時(shí)間，大部分是出于實(shí)用的原因。除了少數(shù)例外，心臟和血管藥物的處方信息并沒有指定首選的使用時(shí)間；因此，對最佳時(shí)機(jī)的推薦來自于批準(zhǔn)后的試驗(yàn)，然而這些試驗(yàn)主要是在沒有制藥行業(yè)參與和融資的情況下進(jìn)行的，表1總結(jié)了治療心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)升高的心血管常用藥物推薦/首選時(shí)間。

表1 用于管理心臟和血管狀況及結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)臨床研究的藥物的推薦給藥時(shí)間

AP =心絞痛；BHP =良性前列腺增生；BP =血壓；COER-維拉帕米=控釋，緩釋維拉帕米；CODAS-維拉帕米=計(jì)時(shí)治療性口服藥物吸收系統(tǒng)維拉帕米；CHF =充血性心力衰竭；GRLA-地爾硫卓=緩釋，長效地爾硫卓；MI =心肌梗塞；郵局=口服；qam =每天早晨；qhs =每晚睡前；qpm =每天晚上；qpm，qhs =傍晚或睡前；上午（08 / 14h）=每天早晨，但每天高劑量（=每天兩次）在08:00和14：00h；SCD =心臟猝死；XL-普萘洛爾=控制發(fā)作的緩釋普萘洛爾; PPI：每個(gè)處方藥包裝上的插入信息；斜體字項(xiàng)表示根據(jù)批準(zhǔn)后的市場調(diào)查建議的藥物管理時(shí)間

它們包括：第一、晚上攝入降膽固醇藥物；第二、晨間甘油三硝酸治療在此時(shí)可保護(hù)誘發(fā)變異性心絞痛患者的最大風(fēng)險(xiǎn)；第三、β-腎上腺素受體拮抗劑的給藥時(shí)間表，以確保增強(qiáng)的致敏性，以保護(hù)心肌缺血、AP、心肌梗死和SCD（即從睡眠中醒來后）的最高風(fēng)險(xiǎn)；第四、夜晚攝入小劑量乙酰水楊酸可減輕早晨明顯的血小板聚集峰值；第五、就寢時(shí)服用特殊藥物控制發(fā)病、延遲釋放藥物給藥系統(tǒng)，旨在減輕早晨增加心肌缺血和AP的風(fēng)險(xiǎn)；表2展示了六類廣泛使用的常規(guī)高血壓藥物及其聯(lián)合用藥在睡前時(shí)間與蘇醒時(shí)間之間的顯著差異。

表2 六類降血壓藥物及其聯(lián)合治療效果的差異

4. 血壓24小時(shí)節(jié)律的特征最能預(yù)示心血管疾病的危險(xiǎn)

近一個(gè)世紀(jì)以來，日間臨床血壓測量一直是鑒別血壓正常與高血壓、評價(jià)降血壓療效的臨床依據(jù)治療和評估心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的手段。這種在醫(yī)學(xué)上根深蒂固的方法，在今天缺乏一定程度的可信度，因?yàn)槿藗儚臅円共婚g斷的血壓監(jiān)測（ABPM）中獲得了強(qiáng)有力的觀點(diǎn)，它闡明了整個(gè)24小時(shí)的血壓模式及其特征，首先，這些特征來源于覺醒/休息周期相關(guān)的行為——生理變化，例如，姿勢、壓力、活動(dòng)、體液和食物的消耗；其次，環(huán)境24小時(shí)周期的溫度、濕度、噪聲等；最后，自主神經(jīng)系統(tǒng)（ANS）、神經(jīng)內(nèi)分泌、內(nèi)皮、血管活性肽、阿片藥物的因素和血流動(dòng)力學(xué)高振幅的晝夜節(jié)律。通常，較高的清醒時(shí)間血壓是由于行為和環(huán)境的影響，但更主要的是交感神經(jīng)張力的晝夜節(jié)律，在白天活動(dòng)時(shí)達(dá)到峰值，以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），在睡眠中后期時(shí)達(dá)到峰值；而通常低睡眠時(shí)間血壓來源于行為和環(huán)境影響的解除，但更多的是由于晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)的交感神經(jīng)張力減弱和迷走神經(jīng)張力升高，心房鈉尿肽和降鈣素基因相關(guān)血管活性肽濃度升高以及RAAS活性降低。

5. 正確定義高血壓是成功治療和預(yù)防心血管疾病的必要條件

基于ABPM的結(jié)果調(diào)查證實(shí)了睡眠時(shí)間收縮壓的重要作用，其是心血管疾病的發(fā)病率和死亡率的重要風(fēng)險(xiǎn)因素之一，統(tǒng)計(jì)模型納入了日間血壓值和所有血壓指數(shù)可推導(dǎo)的血壓變量，證實(shí)了收縮壓睡眠時(shí)間平均值和收縮壓睡眠時(shí)間相對下降更能準(zhǔn)確地預(yù)測未來的心血管事件，例如MI、AP等?；诂F(xiàn)有和其他有說服力的證據(jù)的基礎(chǔ)上，這兩個(gè)ABPM衍生的變量作為現(xiàn)代21世紀(jì)真正的動(dòng)脈高血壓定義，取代了20世紀(jì)過時(shí)的定義，因此，我們設(shè)想了一種增加睡眠時(shí)間的血壓下降治療策略與旨在降低日間血壓的傳統(tǒng)方法相比，收縮壓和正常收縮壓睡眠時(shí)間相對下降能更好地降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。

6. 時(shí)間預(yù)防：睡前時(shí)間療法

基于多中心基礎(chǔ)護(hù)理的Hygia ChronotherapyTrial試驗(yàn)驗(yàn)證了假設(shè)高血壓治療的目標(biāo)是更好地預(yù)防睡眠時(shí)間收縮壓的正?；越档托难苁录l(fā)病率和死亡率，19084個(gè)基于ABPM診斷的高血壓患者（年齡：60.5±13.7歲）被隨機(jī)分配到相同的數(shù)量分別完成在睡前（n=9552）和蘇醒后服用（n=9552）服用傳統(tǒng)的長程降壓藥，在為期6.3年的隨訪調(diào)查中，患者至少每年接受48小時(shí)的ABPM，共有1752名患者經(jīng)歷了主要的CVD結(jié)局：CVD死亡、MI、冠狀動(dòng)脈血管重建、CHF和中風(fēng)。睡前高血壓時(shí)間療法與醒后治療相比，通過調(diào)整年齡、性別、2型糖尿病、慢性腎病、吸煙、高密度脂蛋白膽固醇、睡眠時(shí)收縮壓平均值、睡眠時(shí)收縮壓相對下降和先前心血管疾病事件的影響能很好地降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)比率。值得注意的是，與清醒時(shí)治療相比，睡前療法的這些好處只對收縮壓和舒張壓的降低有相對較小的提高，這表明，睡前時(shí)間療法顯著降低了心臟和血管病理的損傷程度，這不僅是因?yàn)樗邥r(shí)收縮壓和舒張壓水平的更好下降，而且是因?yàn)楦玫匾种屏薘AAS系統(tǒng)，如表3所示。

表3 專家意見匯總