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編譯：Sunshine，編輯：木木夕、江舜堯。

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1 介紹

腸道菌群是存在于胃腸道（GI）的大量共生微生物群落。這些微生物包括細(xì)菌、真菌和病毒，每種微生物都由眾多不同的微生物成員組成，具有高度多樣性。例如，腸道菌群內(nèi)的細(xì)菌種類超過(guò)1000多種。每種種類的腸道共生細(xì)菌都執(zhí)行獨(dú)特的生物學(xué)功能，因此，它們的平衡對(duì)于維持GI穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。這種平衡的擾動(dòng)，所謂的腸道微生態(tài)失調(diào)，觸發(fā)或加劇了各種GI疾病，如炎癥性腸?。↖BD）。每種細(xì)菌種類或菌株都利用各種各樣的機(jī)制來(lái)適應(yīng)腸道微環(huán)境，并穩(wěn)定其定植。重要的是，每種細(xì)菌的定植都受到其他細(xì)菌存在的影響，通過(guò)合作和競(jìng)爭(zhēng)行為。本篇綜述將討論腸道細(xì)菌在穩(wěn)態(tài)和疾病狀態(tài)下適應(yīng)腸道微環(huán)境的機(jī)制。

2 穩(wěn)態(tài)腸道中的細(xì)菌適應(yīng)

共生細(xì)菌進(jìn)化出了各種適應(yīng)腸道環(huán)境的策略，主要是通過(guò)獲得可利用的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。在這一節(jié)中，將總結(jié)共生細(xì)菌感知和適應(yīng)腸道環(huán)境的機(jī)制。此外，還將討論細(xì)菌菌株之間的代謝合作和競(jìng)爭(zhēng)。致病菌以犧牲競(jìng)爭(zhēng)性共生細(xì)菌為代價(jià)建立感染的策略的一些例子將在圖1中描述。

圖1穩(wěn)態(tài)腸道共生菌和致病菌適應(yīng)的機(jī)制。（a）共生細(xì)菌種類或菌株與其他細(xì)菌協(xié)同或競(jìng)爭(zhēng)建立各細(xì)菌菌株的定植。（b）功能重編程：當(dāng)暴露于腸道微環(huán)境時(shí)，致病菌重編程其功能以建立穩(wěn)定的定植。

2.1 共生菌對(duì)環(huán)境的感知

2.2 共生細(xì)菌之間的代謝串?dāng)_

2.2.1 合作（交叉飼養(yǎng)）

2.2.2 競(jìng)爭(zhēng)

除了合作行為，腸道中的細(xì)菌物種和菌株也可以相互競(jìng)爭(zhēng)，以犧牲其他細(xì)菌為代價(jià)維持豐度。營(yíng)養(yǎng)（代謝）競(jìng)爭(zhēng)是腸道細(xì)菌群落的主要調(diào)控力量之一。例如，擬桿菌屬的許多成員具有相同的消化多種飲食和宿主來(lái)源聚糖的機(jī)制，由此它們相互競(jìng)爭(zhēng)腸腔中的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。除碳水化合物外，其他營(yíng)養(yǎng)素，如維生素，對(duì)共生健身也至關(guān)重要。與大腸桿菌不同，B.thetaiotaomicron中充滿了編碼三種功能性維生素B12獲取系統(tǒng)蛋白的保守基因。特別是，BtuG，一種表面暴露的脂蛋白，對(duì)B.thetaiotaomicron中有效的維生素B12轉(zhuǎn)運(yùn)至關(guān)重要。

2.3 建立致病菌感染

致病菌利用類似的適應(yīng)機(jī)制在腸道中建立感染。粘附-侵襲性大腸桿菌（AIEC）在感知腸道環(huán)境時(shí)，如膽鹽和粘液的存在，表現(xiàn)出與鞭毛形成相關(guān)的基因的表達(dá)。鞭毛蛋白相關(guān)基因的表達(dá)又促進(jìn)AIEC滲入黏液層并向上皮表面轉(zhuǎn)運(yùn)。由于鞭毛蛋白是AIEC發(fā)病的關(guān)鍵因素，這是一種基本的適應(yīng)機(jī)制，使AIEC能夠建立致病定植。腸出血性大腸桿菌（EHEC）在從人類微生物群相關(guān)大鼠分離的盲腸內(nèi)容物中培養(yǎng)時(shí)，對(duì)其基因轉(zhuǎn)錄進(jìn)行重編程。EHEC將其代謝從糖酵解轉(zhuǎn)變?yōu)殚g變型。EHEC可能占據(jù)空間或營(yíng)養(yǎng)生態(tài)位。在腸道中達(dá)到足夠的穩(wěn)健性后，它們可能開(kāi)啟毒力以建立感染。而且，梭狀芽胞桿菌利用腸腔中可用的氨基酸，特別是脯氨酸生長(zhǎng)，隨后建立感染。在共生細(xì)菌存在的情況下，尤其是代謝相關(guān)的梭狀芽胞桿菌競(jìng)爭(zhēng)脯氨酸，從而限制其生長(zhǎng)。與碳和能量獲得相關(guān)的基因在腸道菌群中大大減少，進(jìn)而使梭狀芽胞桿菌占據(jù)營(yíng)養(yǎng)生態(tài)位，維持感染。除了病原體和共生菌之間的營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)，病原體往往利用共生菌提供的營(yíng)養(yǎng)來(lái)源來(lái)幫助它們適應(yīng)腸道環(huán)境（即營(yíng)養(yǎng)合作）。

3 細(xì)菌在炎癥腸道中的適應(yīng)性

病原體富含與鞭毛、分泌系統(tǒng)、粘附素和參與生物膜形成的蛋白質(zhì)相關(guān)的基因。病原體引起的腸道炎癥顯著改變腸道微環(huán)境，進(jìn)而影響腸道細(xì)菌在胃腸道內(nèi)的適合性，從而塑造常駐微生物群落的結(jié)構(gòu)。例如，炎癥會(huì)導(dǎo)致某些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的增加，而這些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)會(huì)選擇性地促進(jìn)病原菌的生長(zhǎng)。此外，發(fā)炎的宿主細(xì)胞釋放的代謝副產(chǎn)物支持某些（最有可能是致病的）細(xì)菌的增殖。此外，炎癥引起代謝重編程（例如，轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、水平基因轉(zhuǎn)移），因此，病原體獲得使其能夠適應(yīng)炎癥環(huán)境的功能。發(fā)炎腸道中的微生物適應(yīng)機(jī)制如圖2。

3.1.2 病原體改變發(fā)炎腸道中的細(xì)胞新陳代謝

炎癥過(guò)程中腸上皮細(xì)胞（IECs）的細(xì)胞代謝發(fā)生改變，進(jìn)而影響腸道中某些致病菌的生長(zhǎng)（圖2b）。例如，沙門氏菌誘導(dǎo)的結(jié)腸炎導(dǎo)致產(chǎn)生丁酸鹽的梭狀芽孢桿菌耗竭。由于缺乏丁酸鹽，導(dǎo)致組織中的氧氣泄漏到管腔中。上皮細(xì)胞中氧水平的增加支持沙門氏菌在有氧條件下通過(guò)高親和力末端氧化酶的生長(zhǎng)。同時(shí)，C.rodentium可以在發(fā)炎的腸道中利用有氧呼吸獲得比共生細(xì)菌更多的生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)。Gills等人還報(bào)道了炎癥改變IEC的代謝。在炎癥中，IEC顯示乳酸發(fā)酵增加，從而導(dǎo)致管腔乳酸升高。沙門氏菌利用乳酸作為電子供體，結(jié)合氧作為末端電子受體，支持其在腸道中的定植和過(guò)度生長(zhǎng)。在C.rodentium感染過(guò)程中，IECs向膽固醇和碳代謝轉(zhuǎn)變，觸發(fā)有氧糖酵解，激活膽固醇生物合成和外流，同時(shí)抑制中心碳代謝，特別是線粒體心磷脂的產(chǎn)生。這與粘膜氧水平升高和結(jié)腸相關(guān)厭氧共生菌減少一致。

3.1.3 炎癥腸道中的病原體合作與競(jìng)爭(zhēng)

3.2 炎癥腸道中病原體的微生物功能重新編程

    炎癥驅(qū)動(dòng)的功能重編程對(duì)于讓病原體在發(fā)炎的腸道中獲得優(yōu)勢(shì)至關(guān)重要。如圖2d所示，沙門氏菌誘導(dǎo)的結(jié)腸炎增加了總膽汁酸的濃度。為了抵抗結(jié)腸炎期間膽汁濃度升高，S.entericaser通過(guò)調(diào)節(jié)FepE修飾其外膜。S.entericaser比對(duì)膽鹽敏感的共生細(xì)菌能更好地適應(yīng)發(fā)炎的腸道。此外，S.entericaser表達(dá)耐受宿主抗菌反應(yīng)所需的基因。沙門氏菌誘導(dǎo)的結(jié)腸炎釋放鈣衛(wèi)蛋白，鈣衛(wèi)蛋白是腸腔內(nèi)死亡中性粒細(xì)胞分泌的一種抗菌蛋白，可通過(guò)隔離必需的微量營(yíng)養(yǎng)素金屬（如鋅）抑制細(xì)菌生長(zhǎng)。鐵對(duì)幾種變形菌門（如大腸桿菌）的病原體適合性至關(guān)重要。鐵代謝對(duì)于細(xì)菌在腸道中的有效定植和呈遞以及增殖至關(guān)重要。在腸道炎癥過(guò)程中，AIEC過(guò)表達(dá)編碼鐵獲取的基因，從而促進(jìn)腸道炎癥。此外，研究還表明，腸肌動(dòng)蛋白會(huì)抑制發(fā)炎腸道中中性粒細(xì)胞釋放的過(guò)氧化物酶的活性，從而使大腸桿菌比其他共生菌具有生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)。除了轉(zhuǎn)錄調(diào)控外，一些細(xì)菌還通過(guò)水平基因轉(zhuǎn)移（HGT）獲得新的功能，以更好地適應(yīng)周圍環(huán)境。腸道炎癥可促進(jìn)致病菌和共生菌之間的HGT。

因此，細(xì)菌間HGT（即質(zhì)粒、噬菌體）是一些病原體在發(fā)炎的腸道中部署的關(guān)鍵功能重編程機(jī)制。

3.3 炎癥后共生菌復(fù)原力

盡管適應(yīng)炎癥環(huán)境是致病菌以犧牲共生細(xì)菌為代價(jià)在腸道內(nèi)茁壯成長(zhǎng)的中心策略，但共生細(xì)菌也隱藏了類似的機(jī)制。共生細(xì)菌通常使用避免炎癥誘導(dǎo)的生長(zhǎng)抑制來(lái)增強(qiáng)其在炎癥后的復(fù)原力。利用RNA-seq分析，Zhu等人確定了在沙門氏菌誘導(dǎo)的腸道炎癥過(guò)程中，xusABC基因在B.thetaiotaomicron中上調(diào)。B.thetaiotaomicron捕獲腸桿菌產(chǎn)生的異鐵載體需要xusABC系統(tǒng)。事實(shí)上，缺乏xusABC位點(diǎn)的突變B.thetaiotaomicron在體外外源性鐵離子介導(dǎo)的鐵攝取方面存在缺陷。同樣，共生細(xì)菌能夠自我修飾，以協(xié)助腸道炎癥過(guò)程中的定植。例如，共生擬桿菌門可以改變其脂多糖結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致對(duì)抗菌肽的抵抗力和腸道炎癥過(guò)程中的復(fù)原力增加。

圖2 致病菌在發(fā)炎的腸道中的適應(yīng)。（a）營(yíng)養(yǎng)適應(yīng)：腸道炎癥誘導(dǎo)活性氧和一氧化氮，分別導(dǎo)致四硫酸鹽和硝酸鹽的生成。這些電子受體誘導(dǎo)S.entericaser的氧化TCA循環(huán)（Ox-TCA循環(huán)）。（b）代謝重編程（宿主上皮細(xì)胞）：腸道炎癥改變了腸上皮細(xì)胞（IECs）的代謝。在發(fā)炎的腸道中，產(chǎn)生丁酸鹽的梭狀芽孢桿菌的減少和隨后管腔丁酸水平的降低導(dǎo)致上皮氧合和乳酸發(fā)酵。由此引起的IEC產(chǎn)生的氧和乳酸升高，促進(jìn)腸桿菌科病原體的需氧生長(zhǎng)。（c）合作或競(jìng)爭(zhēng)：腸道炎癥促進(jìn)腸道微生態(tài)失調(diào)。共生菌群改變其代謝功能，從而生成甲酸鹽。同樣，炎癥改變了普通芽孢桿菌的唾液酸酶活性，增加了粘蛋白聚糖釋放唾液酸。甲酸鹽和唾液酸上調(diào)又支持大腸桿菌在發(fā)炎腸道中的生長(zhǎng)。

4 靶向細(xì)菌適應(yīng)策略治療疾病

致病菌利用獨(dú)特的代謝適應(yīng)機(jī)制獲得比共生細(xì)菌的生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)或避免宿主抗菌免疫?？梢葬槍?duì)這些病原體特異性策略來(lái)開(kāi)發(fā)潛在的治療方法，選擇性地抑制致病菌的生長(zhǎng)，而不影響有益的共生細(xì)菌。最直接的方法是向致病細(xì)菌提供代謝競(jìng)爭(zhēng)者。各種益生菌細(xì)菌菌株，如產(chǎn)乳酸細(xì)菌，已被用于治療細(xì)菌驅(qū)動(dòng)的疾病，如IBD。同樣，健康糞便微生物的移植顯示出治療IBD的前景。這些細(xì)菌療法提供了代謝相關(guān)的細(xì)菌，可以直接與致病細(xì)菌競(jìng)爭(zhēng)營(yíng)養(yǎng)或定植生態(tài)位。此外，健康微生物群中所含的益生菌和有益菌可以引出宿主保護(hù)性免疫或抗炎免疫，進(jìn)而有助于對(duì)抗病原體，促進(jìn)病原體引起的炎性損傷的恢復(fù)。靶向阻礙致病細(xì)菌使用的代謝途徑的特異性抑制劑是治療疾病的合理方法。

新一代測(cè)序和質(zhì)譜技術(shù)的最新進(jìn)展突出了腸道細(xì)菌生態(tài)系統(tǒng)發(fā)展中的代謝景觀。細(xì)菌代謝途徑，是調(diào)節(jié)細(xì)菌群落的關(guān)鍵機(jī)制，可以靶向用于腸道微生物群落的編輯。然而，值得注意的是，細(xì)菌可以根據(jù)周圍的微環(huán)境，如炎癥，改變其代謝和營(yíng)養(yǎng)偏好。因此，在編輯微生物群之前，需要考慮細(xì)菌環(huán)境依賴的代謝靈活性。例如，通過(guò)調(diào)節(jié)飲食來(lái)剝奪關(guān)鍵營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，可以有效地減少穩(wěn)態(tài)腸道中致病菌的機(jī)會(huì)性生長(zhǎng)和感染。然而，一旦炎癥發(fā)展，相同的策略是無(wú)效的，因?yàn)橹虏【鼐幊塘怂鼈兊拇x需求。因此，相同的治療方法，即飲食干預(yù)，可能對(duì)不同的患者，甚至對(duì)處于不同疾病階段（如炎癥分級(jí)）的相同個(gè)體并不同樣有效。一方面，代謝靈活性有益于致病菌，能夠避免代謝限制。另一方面，代謝靈活性保證了飲食干預(yù)的安全性。某些代謝途徑僅在某些疾病條件（如炎癥）下的致病菌中起作用；控制和調(diào)節(jié)這些途徑對(duì)健康腸道中的細(xì)菌生態(tài)系統(tǒng)沒(méi)有影響。例如，L-絲氨酸缺乏的飲食并不影響致病性大腸桿菌和C.rodentium在健康腸道中的適合性，而它有效地限制了它們?cè)诎l(fā)炎腸道中的生長(zhǎng)。因此，這種飲食治療只在炎癥過(guò)程中影響腸道微生物群落。

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