編譯：莫沉，編輯：小菌菌、江舜堯。
原創(chuàng)微文，歡迎轉(zhuǎn)發(fā)轉(zhuǎn)載。
導(dǎo)讀共生細(xì)菌和其他微生物定殖于我們身體的上皮表面，已被證明可以產(chǎn)生多種小分子和代謝物，這些小分子和代謝物對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和治療反應(yīng)都有局部或系統(tǒng)性的影響。然而到目前為止，大多數(shù)關(guān)于微生物組的研究都是基于傳統(tǒng)的臨床前小鼠模型，并初步確定了微生物種類和腫瘤表型之間的相關(guān)關(guān)系。
現(xiàn)在，多項(xiàng)研究已經(jīng)表明，微生物對(duì)腫瘤治療效果有著深遠(yuǎn)地影響，例如對(duì)于腫瘤免疫治療，菌群的影響已經(jīng)開始在患者身上廣泛地表現(xiàn)出來(lái)。因此，對(duì)于研究者來(lái)說(shuō)，基于菌群療法的研發(fā)是至關(guān)重要的。微生物組研究的下一個(gè)挑戰(zhàn)將是確定微生物影響癌癥表型的因果關(guān)系，以及核心物種并揭示其潛在作用機(jī)制。
在這篇文章中，訪問(wèn)了四位致力于腫瘤微生物組研究的科學(xué)家，針對(duì)該領(lǐng)域的現(xiàn)狀、研究方向以及如何提高我們的認(rèn)知來(lái)合理設(shè)計(jì)以微生物為基礎(chǔ)的療法，從而革新腫瘤患者的現(xiàn)有的治療策略。
原名：The cancer microbiome
譯名：腫瘤微生物組
期刊：Nature Reviews Cancer
IF：51.848
發(fā)表時(shí)間：2019.6.11
通訊作者：Eran Elinav, Wendy S.Garrett, Giorgio Trinchieri，Jennifer Wargo
EranElinav教授：以色列魏茨曼科學(xué)研究所免疫學(xué)教授、德國(guó)癌癥微生物組部門主。他的研究重點(diǎn)是破譯宿主-微生物相互作用的分子基礎(chǔ)及其對(duì)健康和疾病的影響，目標(biāo)是使醫(yī)學(xué)和營(yíng)養(yǎng)個(gè)性化。
WendyS. Garrett教授：哈佛大學(xué)免疫學(xué)和傳染病教授、Dana-Farber癌癥研究所胃腸腫瘤中心的內(nèi)科腫瘤學(xué)家、哈佛陳公共衛(wèi)生微生物研究中心的聯(lián)合主任。她的實(shí)驗(yàn)室尋求進(jìn)行側(cè)重于癌癥、炎癥性腸道疾病以及免疫和上皮細(xì)胞發(fā)育和功能的機(jī)械性微生物組研究。GiorgioTrinchieri 教授：美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)杰出研究員、癌癥研究中心(CCR)及國(guó)家癌癥研究所(NCI)癌癥和炎癥項(xiàng)目主任。多年來(lái)，他的研究重點(diǎn)是炎癥、先天抵抗和適應(yīng)性免疫之間的相互作用，以及促炎細(xì)胞因子和干擾素在造血調(diào)節(jié)、先天抵抗和對(duì)感染和腫瘤的免疫中的作用。他的實(shí)驗(yàn)室目前的重點(diǎn)是炎癥、先天抵抗力、免疫和共生微生物群在癌癥發(fā)生、癌癥進(jìn)展和癌癥預(yù)防或治療中的作用。JenniferWargo教授：德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心外科腫瘤學(xué)和基因組學(xué)副教授。她的主要興趣是黑色素瘤和其他癌癥的靶向治療，新輔助策略以及腸道和腫瘤微生物對(duì)免疫和抗腫瘤免疫應(yīng)答的影響。1 我們應(yīng)該如何最好地模擬微生物對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和治療反應(yīng)的影響，并在當(dāng)前基于臨床前模型的基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)？
Eran Elinav教授：腸道微生物對(duì)腫瘤的影響取決于三個(gè)極其復(fù)雜、不斷進(jìn)化的生物實(shí)體之間的相互作用—微生物群、腫瘤和免疫系統(tǒng)。在惡性腫瘤的整個(gè)臨床過(guò)程中解開這種復(fù)雜性的最佳模型是結(jié)合微生物組和宿主多基因組特征的綜合方法(例如，通過(guò)16s核糖體RNA基因擴(kuò)增子測(cè)序，微生物組的宏基因組測(cè)序和代謝組學(xué)表征，以及宿主的單細(xì)胞RNA測(cè)序)，臨床前模型的使用(即，無(wú)菌小鼠，患者衍生的異種移植和器官移植)和高級(jí)計(jì)算工具。這種多模態(tài)方法最近被一些研究人員在癌癥研究中使用，并取得了成功。例如，將對(duì)治療有反應(yīng)的患者糞便樣本移植 (faecal microbiome transplantation, FMT)到無(wú)菌小鼠體內(nèi)，可以改善移植小鼠的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療效果，而沒(méi)有反應(yīng)的患者的糞便樣本移植則沒(méi)有改善免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療效果。其他小組也觀察到類似的結(jié)果，一些小組將多組學(xué)與臨床前模型相結(jié)合，從而能夠識(shí)別幾個(gè)被認(rèn)為有助于臨床效果的共生菌。
與人類具有相容性的腫瘤臨床前模型正變得越來(lái)越復(fù)雜，這有助于理解微生物在癌癥中的作用。例如，在體內(nèi)，涉及將人類腫瘤植入活體小鼠的患者衍生異種移植越來(lái)越多地用于高通量藥物篩選，以發(fā)現(xiàn)患者特有的有效治療方法。3D器官結(jié)構(gòu)芯片等體外模型是在體內(nèi)模擬癌癥病理生理學(xué)特征，同時(shí)保留其微環(huán)境的某些方面。這使得研究者可以在高度受控的環(huán)境中研究腫瘤的進(jìn)展、侵襲和轉(zhuǎn)移，而在其他情況下，這種環(huán)境是不適合用體內(nèi)模型進(jìn)行研究的。在這樣的體外系統(tǒng)中植入患者的個(gè)體微生物和腫瘤細(xì)胞可能有助于整合微生物效應(yīng)和貢獻(xiàn)，并預(yù)測(cè)患者對(duì)治療的特異性反應(yīng)，同時(shí)避免不必要的毒性。
預(yù)測(cè)性機(jī)器學(xué)習(xí)和人工智能算法可能大大有助于臨床醫(yī)生提供個(gè)性化患者護(hù)理的能力。這些算法可以無(wú)偏見(jiàn)地處理大量的患者數(shù)據(jù)作為輸入，包括復(fù)雜的變量，如微生物的組成和功能，并預(yù)測(cè)患者特定的生理或臨床結(jié)果，如對(duì)不同食物的血糖反應(yīng)，并且在腫瘤的背景下，可用于預(yù)測(cè)對(duì)特定治療的陽(yáng)性反應(yīng)者，該類算法有望在腫瘤學(xué)領(lǐng)域發(fā)揮越來(lái)越大的作用。
Wendy S. Garrett教授：理想情況下，我們可以模擬微生物對(duì)癌癥發(fā)生、發(fā)展和治療的影響。然而在短期內(nèi)，仍有一些需要進(jìn)一步開發(fā)和努力的方法。類器官可以作為許多實(shí)體腫瘤的一種治療方法。越來(lái)越多的生物樣本庫(kù)，包括學(xué)術(shù)的和商業(yè)的，提供具有優(yōu)秀基因分型的人類來(lái)源的類器官，并且類器官的繁殖現(xiàn)在已經(jīng)在許多實(shí)驗(yàn)室的財(cái)力范圍之內(nèi)。由于CRISPR-Cas技術(shù)，許多不同類型的類器官的基因操作現(xiàn)在是可以實(shí)現(xiàn)的。越來(lái)越多的細(xì)胞類型(例如免疫、基質(zhì)細(xì)胞和微生物)正被整合到有機(jī)培養(yǎng)物中，使這些系統(tǒng)更好地模擬腫瘤微環(huán)境。此外，將類器官由內(nèi)而外翻轉(zhuǎn)的能力為模擬暴露(微生物產(chǎn)物或微生物代謝物)提供了機(jī)會(huì)，這些暴露會(huì)影響癌癥的發(fā)生和進(jìn)展，并更容易評(píng)估治療的效果。
目前小鼠模型仍然是一個(gè)優(yōu)秀的，但遠(yuǎn)不夠完美的體內(nèi)癌癥研究模型。位點(diǎn)特異性重組酶、CRISPR-Cas和誘導(dǎo)表達(dá)(小分子和病毒)技術(shù)能夠以時(shí)間可調(diào)和組織特異性的方式更有效地捕獲小鼠體內(nèi)的人類基因。人源化小鼠的技術(shù)令人震驚，并且有些技術(shù)操作十分的簡(jiǎn)單。Gnotobiotics (允許實(shí)驗(yàn)動(dòng)物不含微生物或與特定的微生物群落定殖) 確實(shí)相當(dāng)“低技術(shù)”，但其可以使小鼠能夠通過(guò)從腫瘤本身或更常見(jiàn)的糞便樣本中接種人類的微生物群落。上述方法雖然并不十分新潮，但正在大量的癌癥微生物組研究中應(yīng)用，這些研究正在揭示免疫腫瘤療法為什么在患者身上起作用或失敗的原因，并且也正在被轉(zhuǎn)化為有益于患者的治療策略。當(dāng)然，飼養(yǎng)中固有的是飲食和其他環(huán)境暴露(例如，光照和外源物質(zhì))。微生物組和人群健康研究正在揭示食物和藥物的環(huán)境因素對(duì)健康的重要性，而且越來(lái)越多的研究者開始考慮利用這些因素使小鼠成為更有效的人類癌癥模型。除了通過(guò)基因組編輯、基因生物制劑、飲食和環(huán)境擾動(dòng)使小鼠人性化外，還存在通過(guò)過(guò)繼轉(zhuǎn)移人CD34+干細(xì)胞與自體人胸腺移植物來(lái)人源化小鼠免疫系統(tǒng)的方法。
Giorgio Trinchieri 教授：研究微生物菌群或特定細(xì)菌種類對(duì)癌癥發(fā)生和發(fā)展的影響的大多數(shù)研究都使用了遺傳誘導(dǎo)或化學(xué)致癌小鼠模型，而癌癥治療的研究主要是基于小鼠可移植性腫瘤。事實(shí)上，免疫檢查點(diǎn)抑制療法的臨床前模型大多使用可移植腫瘤，這些模型經(jīng)常被批評(píng)為不能代表人類腫瘤。然而，在研究微生物對(duì)癌癥治療的影響時(shí)，與許多人類腫瘤相比，遺傳操作的腫瘤模型存在許多限制，包括有限數(shù)量的突變和免疫原性降低。此外，這些模型中使用的病毒載體的轉(zhuǎn)染效率和炎癥的促瘤作用可能受到微生物的存在和組成的影響，這可能是一個(gè)混淆的來(lái)源，不僅在癌癥治療研究中，而且在評(píng)估微生物在癌癥發(fā)生和發(fā)展中的作用時(shí)也是如此。使用可移植腫瘤時(shí)需要特別注意的是，大多數(shù)細(xì)胞系起源于B6小鼠已被重新排列復(fù)制的內(nèi)源性小鼠白血病病毒(MLVs)感染，而MLV抗原是腫瘤相關(guān)的排斥抗原。此外，在可移植腫瘤中轉(zhuǎn)染的人工抗原的普遍使用可能產(chǎn)生類似細(xì)菌抗原，產(chǎn)生在自體人類腫瘤中不存在的耐藥性機(jī)制。
將人類共生菌定殖在小鼠上是評(píng)價(jià)微生物對(duì)腫瘤發(fā)生或治療作用的常用方法。然而，人類共生細(xì)菌并不完全以與人類相同的方式在老鼠身上定殖。此外，小鼠粘膜和免疫系統(tǒng)對(duì)引入的共生菌的反應(yīng)并不總是與人類的反應(yīng)相同。由于缺乏生態(tài)平衡的微生物，所獲得的結(jié)果可能并不能代表該單個(gè)細(xì)菌物種在人類疾病進(jìn)展中的作用，這也阻礙了使用單一菌種的研究。利用小鼠定殖完整的人類微生物，無(wú)論是否研究特定的物種或菌株。通過(guò)使用少量人類共生細(xì)菌的生態(tài)和代謝平衡聯(lián)合體，可以獲得更精確的機(jī)制分析。正在研究的菌株的遺傳修飾或具有部分不同基因組的細(xì)菌菌株的使用可能有助于確定微生物組和確定的菌株影響致癌或治療的機(jī)制和分子。
在癌癥治療研究中，主要目標(biāo)是確定有利于治療反應(yīng)的微生物的組成，并設(shè)計(jì)針對(duì)微生物組以提高治療效果的方法。為了研究人類共生細(xì)菌的作用，使用了移植來(lái)自健康捐贈(zèng)者、患者的微生物的無(wú)菌小鼠。已經(jīng)開始了使用糞便微生物移植的臨床試驗(yàn)，旨在提高免疫治療的響應(yīng)率。與移植供體微生物相關(guān)的小鼠可能在理想情況下有助于預(yù)測(cè)移植是否可以有效地改善對(duì)治療的反應(yīng)。大多數(shù)研究使用的是與病人糞便菌群相關(guān)的無(wú)菌小鼠模型，然后很快進(jìn)行腫瘤生長(zhǎng)和治療反應(yīng)的測(cè)試。然而，無(wú)菌小鼠的免疫系統(tǒng)發(fā)育不正常，并且突然暴露于共生細(xì)菌會(huì)導(dǎo)致炎癥和免疫應(yīng)激，這可能會(huì)改變對(duì)治療的反應(yīng)。用抗生素處理的小鼠而不是無(wú)菌小鼠的使用增加了復(fù)雜性，這是由于抗生素對(duì)宿主細(xì)胞的影響以及可能剩余的宿主共生體與轉(zhuǎn)移的人類微生物的相互競(jìng)爭(zhēng)。另一種方法是將繁殖的無(wú)菌小鼠與人類微生物組聯(lián)系起來(lái)，然后測(cè)試它們的后代，這些后代從出生起就暴露在人類微生物中。需要進(jìn)行更多的研究來(lái)分析小鼠的糞便移植是否能如實(shí)地復(fù)制人類供體的微生物，以及人源的微生物在小鼠體內(nèi)經(jīng)過(guò)時(shí)間和世代的穩(wěn)定程度。
Jennifer Wargo教授：既然研究者已經(jīng)確定了微生物可以影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和治療反應(yīng)，我們?nèi)匀恍枰ㄟ^(guò)分析更多的患者隊(duì)列以及優(yōu)化體外和體內(nèi)模型來(lái)更好地了解這背后的機(jī)制。整合現(xiàn)有的和未來(lái)癌癥患者隊(duì)列的數(shù)據(jù)對(duì)這一過(guò)程至關(guān)重要。然而，這是有困難的，因為在這些研究中涉及到了復(fù)雜的方法 (例如，樣品的收集、存儲(chǔ)和處理方式以及用于分析的測(cè)序方法存在較大差異)。其中重要和必要的第一步將是協(xié)調(diào)和標(biāo)準(zhǔn)化這些方法，以便可以更容易地比較各組之間的數(shù)據(jù)。在這樣的研究中，重要的是要記住這些腸道微生物并不是癌癥的唯一影響因素，還有許多其他因素在起作用--包括宿主基因組學(xué)，宿主免疫，環(huán)境暴露(如紫外線輻射和吸煙)和腫瘤內(nèi)在因素(如基因組，表觀基因組和腫瘤微環(huán)境的改變)。因此，當(dāng)我們?cè)u(píng)估來(lái)自新的研究數(shù)據(jù)以及優(yōu)化現(xiàn)有的和新的臨床前模型時(shí)，必須考慮到這些因素。微生物與這些其他因素的相互作用也必須仔細(xì)考慮，因?yàn)橐呀?jīng)注意到了雙向影響。關(guān)于臨床前研究模型，無(wú)菌小鼠模型目前是一個(gè)重要的資源；然而，我們也仍然需要努力優(yōu)化微生物組研究的新模型，這包括諸如“腸道芯片”之類的模型。
2 如何設(shè)想我們對(duì)微生物組在癌癥診斷和治療中的應(yīng)用的理解，以及轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵挑戰(zhàn)是什么?Eran Elinav教授：了解微生物組對(duì)癌癥發(fā)生、進(jìn)展和治療反應(yīng)性的貢獻(xiàn)可以徹底改變患者的管理策略?，F(xiàn)在已經(jīng)確定，一些獨(dú)特的微生物參與了腫瘤形成。一個(gè)典型的例子是幽門螺桿菌，一種世界衛(wèi)生組織公布的I類致癌物，它會(huì)直接導(dǎo)致胃癌。其他細(xì)菌，如梭桿菌屬(Fusobacteriumspp.)，與結(jié)直腸腺癌相關(guān)，結(jié)腸癌患者中Escherichia coli的豐度也有所增加。進(jìn)一步參與癌癥的病因，微生物也可能有助于對(duì)化療治療方案的反應(yīng)性或抵抗力。令人興奮的新的基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑顯示出不同的效果，治療成功可能受到宿主因素和腸道微生物組成的影響。此外，已發(fā)現(xiàn)存在于腫瘤內(nèi)的微生物可以賦予微生物藥物代謝所帶來(lái)的腫瘤化學(xué)抗性。總體而言，Eran Elinav教授認(rèn)為癌癥護(hù)理的未來(lái)涉及到針對(duì)患者遺傳和微生物組特征進(jìn)行個(gè)性化的整體治療方法。腸道微生物參與致癌或調(diào)節(jié)治療效果也可能為改變微生物區(qū)組成和功能的新干預(yù)鋪平道路。例如，益生菌或個(gè)性化的營(yíng)養(yǎng)方法可能會(huì)改變微生物的群落結(jié)構(gòu)，使之更有利于癌癥治療的反應(yīng)性。補(bǔ)充患者量身定做的益生菌可能對(duì)癌癥治療成功至關(guān)重要。由共生細(xì)菌產(chǎn)生或修飾的分子組成的“Postbiotic”干預(yù)，可能使微生物衍生的小分子得到補(bǔ)充或抑制，從而影響人類宿主，同時(shí)繞過(guò)可變的微生物生態(tài)系統(tǒng)本身。在需要消除細(xì)菌的情況下，諸如噬菌體治療之類的新方法可能有助于消除促癌細(xì)菌，同時(shí)避免對(duì)整個(gè)微生物區(qū)系的不利改變。影響宿主-微生物群落可能使腸道屏障功能減弱，從而使化療藥物更好地吸收，或加強(qiáng)屏障，從而避免微生物進(jìn)入引起感染和炎癥的不良反應(yīng)。總而言之，Eran Elinav教授設(shè)想在優(yōu)化癌癥患者護(hù)理的各種患者特定的、癌癥特定的和癥狀特定的上下文中組合使用這些模式。Wendy S. Garrett教授：微生物組作為預(yù)后生物標(biāo)志物、指導(dǎo)選擇適當(dāng)?shù)膫€(gè)人預(yù)防和治療策略、一級(jí)和二級(jí)預(yù)防措施以及作為靶點(diǎn)和治療手段的輔助治療有著巨大的潛力。一個(gè)關(guān)鍵的挑戰(zhàn)是對(duì)癌癥中的微生物進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕】等巳阂?guī)模研究。我們迫切需要對(duì)微生物進(jìn)行研究，無(wú)論是跨越癌癥病種還是跨越更大規(guī)模的癌癥類型--數(shù)以千計(jì)和數(shù)萬(wàn)名受試者，而不是數(shù)百名受試者。與人口-健康-規(guī)模研究的需要相輔相成的是對(duì)微生物相關(guān)機(jī)制研究的持續(xù)關(guān)注，以超越相關(guān)性，查明機(jī)制，在一定程度上可以在臨床前模型和驗(yàn)證宿主-微生物組中使用多種互補(bǔ)的實(shí)驗(yàn)。此外，重要的是要指出，人類微生物中的有機(jī)體，或者更準(zhǔn)確地說(shuō)，那些在微生物群中的有機(jī)體，并不是生活在人體內(nèi)的唯一微生物類群。人類微生物群落還包括由群落中的個(gè)體成員、微生物群落內(nèi)較大的網(wǎng)絡(luò)以及人類與微生物組(例如，共代謝產(chǎn)物)共同產(chǎn)生的蛋白質(zhì)和代謝物。Giorgio Trinchieri 教授：針對(duì)幾種癌癥，目前研究者已經(jīng)提出了用于癌癥診斷的微生物組組成分析方法。然而，最有希望的結(jié)果是基于對(duì)某些Fusobacterium spp菌株的鑒定，來(lái)作為結(jié)腸癌的獨(dú)立診斷標(biāo)準(zhǔn)。這種方法已經(jīng)引起了人們的興趣，因?yàn)檫@項(xiàng)測(cè)試的侵襲性很低，但目前還沒(méi)有達(dá)到很高的準(zhǔn)確度，而且它不會(huì)檢測(cè)出與Fusobacterium spp以外的細(xì)菌相關(guān)的結(jié)腸癌。由于某些細(xì)菌，當(dāng)系統(tǒng)地使用時(shí)，往往會(huì)在腫瘤的厭氧微環(huán)境中選擇性地積累和增殖，因此人們建議將轉(zhuǎn)基因菌株用于腫瘤治療，這是一種有前途和值得追求的治療方法。最近在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和病人身上的數(shù)據(jù)在一定程度上表明，腸道微生物的組成可以調(diào)節(jié)癌癥化療和免疫治療的效果，以微生物為靶點(diǎn)可以提高免疫治療的成功率。然而，目前實(shí)施起來(lái)仍然存在一些障礙。用患者的菌群定殖小鼠已被用來(lái)證明某些微生物組合物增強(qiáng)免疫治療反應(yīng)的機(jī)制。如上所述，轉(zhuǎn)移到小鼠中的人類微生物并不總是完美地復(fù)制供體微生物，這可能是不穩(wěn)定的，并且小鼠對(duì)人類微生物的反應(yīng)可能與患者的反應(yīng)并不完全相同。在PD1治療的患者中的研究確定了似乎與響應(yīng)率相關(guān)的微生物種類，但不幸的是，幾乎每項(xiàng)研究都確定了完全不同的和無(wú)關(guān)的種類。因此，確定可靠的微生物組相關(guān)的生物標(biāo)志物以預(yù)測(cè)臨床響應(yīng)率仍然是一個(gè)巨大挑戰(zhàn)，這些有爭(zhēng)議的結(jié)果可能是由于人類微生物在個(gè)體之間和在不同地理區(qū)域的異質(zhì)性。此外，在不同的臨床研究中發(fā)現(xiàn)的與臨床響應(yīng)率相關(guān)的單個(gè)細(xì)菌種類可能只是更復(fù)雜的生態(tài)變化的冰山一角。 糞便移植試驗(yàn)已經(jīng)在計(jì)劃或已經(jīng)啟動(dòng)，來(lái)治療接受免疫治療的部分腫瘤患者。由于我們?nèi)匀粺o(wú)法確定有利的微生物組成，這些臨床方案一直基于將糞便微生物從對(duì)PD1治療成功應(yīng)答的癌癥患者轉(zhuǎn)移到治療失敗的患者上。當(dāng)我們能夠?yàn)榘┌Y治療確定一個(gè)有利的微生物組成時(shí)，最好利用來(lái)自健康捐贈(zèng)者的平衡糞便微生物，而不是來(lái)自病人的失調(diào)微生物。此外，通過(guò)改變微生物的組成來(lái)表征飲食在提高治療效果中的作用也很重要。同時(shí)，需要注意的是，糞便移植也可能轉(zhuǎn)移病原體，確定不同細(xì)菌所共有的增強(qiáng)治療反應(yīng)的機(jī)制，并設(shè)計(jì)能夠在任何臨床環(huán)境中增強(qiáng)治療反應(yīng)的共生細(xì)菌生態(tài)平衡仍然是研究者的一個(gè)重要的目標(biāo)。研究表明，人類特定的共生菌可以IFN-γ分泌CD8 + T細(xì)胞，從而增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療效果。在小鼠和患者中，使用一株雙歧桿菌進(jìn)行口服治療的試驗(yàn)也已經(jīng)開始，這種微生物被發(fā)現(xiàn)與PD1抗體和PDL1 抗體的良好響應(yīng)率有關(guān)。Jennifer Wargo教授：微生物組正在成為一種潛在的生物標(biāo)記物，也是改善癌癥治療反應(yīng)的治療靶點(diǎn)。也許到目前為止最有說(shuō)服力的臨床數(shù)據(jù)是在免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的背景下，一些研究現(xiàn)在已經(jīng)證明了應(yīng)答者和無(wú)應(yīng)答者腸道微生物中的差異特征(使用針對(duì)CTLA4和/或PD1的單克隆抗體治療幾種不同癌癥類型的患者的隊(duì)列)。微生物組作為生物標(biāo)志物的發(fā)展是有吸引力的，因?yàn)橐恍┭芯恳呀?jīng)證明了特定腸道微生物組特征與免疫檢查點(diǎn)阻斷的反應(yīng)-與腸道微生物中的特征在選定研究中表現(xiàn)優(yōu)于其他已知生物標(biāo)志物。然而，我們顯然還處于開發(fā)這些標(biāo)志物作為診斷標(biāo)志物的早期階段，并且這種方法的復(fù)雜性肯定存在。具體而言，關(guān)于腸道微生物，尚不清楚哪些指標(biāo)是最重要的(微生物的多樣性，特定細(xì)菌分類群的相對(duì)豐度或微生物的功能狀態(tài))。此外，存在許多方法來(lái)分析微生物組(包括基于PCR的方法，16S測(cè)序，宏基因組測(cè)序，代謝組學(xué)分析，培養(yǎng)(從樣品中培養(yǎng)特定的類群)和其他策略)，目前還不清楚應(yīng)該使用哪種方法(短期和長(zhǎng)期)。當(dāng)在患者中使用這種方法時(shí)，應(yīng)該考慮幾個(gè)因素，例如特定檢測(cè)的周轉(zhuǎn)時(shí)間和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值。最終，腸道微生物應(yīng)該與其他已知和新的生物標(biāo)志物一起使用(最好是通過(guò)綜合方法)，以提高診斷的準(zhǔn)確性--盡管目前使用綜合生物標(biāo)志物的策略還不夠完善。除了作為潛在的生物標(biāo)記物的作用外，人們對(duì)腸道微生物對(duì)治療的影響包括癌癥著濃厚的興趣，并正在進(jìn)行努力。這種努力在治療艱難梭菌結(jié)腸炎等疾病方面取得了顯著成功，這是一種以腸道內(nèi)某種特定細(xì)菌種類過(guò)度生長(zhǎng)和嚴(yán)重失調(diào)為特征的疾病，證明了難治性病例可以通過(guò)FMT來(lái)調(diào)節(jié)腸道微生物來(lái)治療。調(diào)節(jié)腸道微生物組的策略現(xiàn)在正被用于癌癥的治療，然而，在使用這樣的方法時(shí)需要考慮多方面的因素，包括要使用的策略類型、條件調(diào)節(jié)方案和許多其他考慮因素。除了腸道微生物之外，考慮到其他潛在的影響，還必須考慮到其他部位(如皮膚、呼吸消化道和其他部位)的腫瘤微生物組成變化。3 如何在微生物種類和癌癥表型之間展示因果關(guān)系而不是相關(guān)關(guān)系?Eran Elinav教授：事實(shí)上，雖然共生微生物和癌癥的各種特征之間的聯(lián)系已經(jīng)在許多研究和不同的癌癥類型中顯示出來(lái)，但因果關(guān)系的機(jī)制證明構(gòu)成了該領(lǐng)域的主要挑戰(zhàn)。例如，利用FMT從患者(對(duì)免疫治療有反應(yīng)或無(wú)反應(yīng))轉(zhuǎn)入無(wú)菌小鼠，將表型轉(zhuǎn)移到受體小鼠。接受FMT治療的小鼠比未接受FMT治療的小鼠顯示了更高的CD8+ T細(xì)胞比例，這與人類數(shù)據(jù)一致，即接受FMT治療的小鼠與未接受FMT治療的小鼠相比，基線樣本中CD8+ T細(xì)胞比例更高。Wendy S. Garrett教授：多學(xué)科的團(tuán)隊(duì)科學(xué)研究包括在可靠的、可重復(fù)的臨床前模型中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)(只要有可能，就應(yīng)該使用多個(gè)模型來(lái)驗(yàn)證觀察結(jié)果)，這對(duì)于從識(shí)別產(chǎn)生假設(shè)的相關(guān)性到為因果機(jī)制奠定基礎(chǔ)是必需和必要的。GiorgioTrinchieri 教授：仍然有很多工作可以做，以優(yōu)化臨床數(shù)據(jù)的解釋，并獲得明確支持相關(guān)性并可能暗示因果影響的證據(jù)。應(yīng)將樣本收集、細(xì)菌裂解、DNA純化測(cè)序、生物信息學(xué)和統(tǒng)計(jì)分析的嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)化應(yīng)用于所有臨床研究，以提高在不同試驗(yàn)和臨床中心比較結(jié)果的能力。對(duì)于使用宿主細(xì)胞和共生微生物的深入多組學(xué)研究的臨床研究的分析和解釋，應(yīng)該使用最先進(jìn)的系統(tǒng)分析和機(jī)器學(xué)習(xí)方法。因果關(guān)系的證據(jù)也將從使用糞便微生物移植或確定的細(xì)菌的臨床試驗(yàn)結(jié)果中推斷出來(lái)。最終，精確的機(jī)制研究將不得不依賴于對(duì)無(wú)菌小鼠的使用，同時(shí)要注意人類和小鼠在生理上的差異。Jennifer Wargo教授：雖然許多已發(fā)表的關(guān)于微生物物種組成和癌癥或治療反應(yīng)表型的數(shù)據(jù)僅顯示相關(guān)關(guān)系，但因果關(guān)系已經(jīng)開始在某些情況下得到證明--對(duì)機(jī)制的洞察正在獲得。包括在免疫檢查點(diǎn)阻斷治療，其中顯示患者隊(duì)列關(guān)聯(lián)的研究得到小鼠模型數(shù)據(jù)的支持，這些數(shù)據(jù)表明應(yīng)答者和無(wú)應(yīng)答者表型可以通過(guò)FMT重現(xiàn)到無(wú)菌小鼠模型中。然而，盡管在這些已發(fā)表的文獻(xiàn)中，研究者顯示了隊(duì)列中與應(yīng)答與無(wú)應(yīng)答相關(guān)的特定細(xì)菌分類，但每個(gè)隊(duì)列之間幾乎沒(méi)有重疊。這與該領(lǐng)域的一些研究困境有關(guān)，來(lái)自專家研究人員的仔細(xì)分析表明，功能性方法(例如使用RNA測(cè)序或代謝組學(xué)分析微生物基因表達(dá))可能需要幫助確定介導(dǎo)不同表型的基本機(jī)制。正在進(jìn)行的和未來(lái)的分析應(yīng)考慮到這些發(fā)現(xiàn)，并包括標(biāo)準(zhǔn)化的測(cè)序方法以及功能分析，以獲得更好的洞察力。這些努力的關(guān)鍵是正在進(jìn)行的和計(jì)劃中的臨床試驗(yàn)，其中有許多，包括使用FMT調(diào)節(jié)腸道微生物組成和細(xì)菌組合或益生菌的干預(yù)，以及飲食調(diào)節(jié)。這些試驗(yàn)應(yīng)該包括密集的生物標(biāo)志物評(píng)估，理想的情況是標(biāo)準(zhǔn)化和協(xié)調(diào)性，分析技術(shù)和原始數(shù)據(jù)的收集。調(diào)節(jié)腫瘤部位或身體其他部位的微生物的研究也在進(jìn)行中，盡管目前這些研究不如針對(duì)腸道微生物的那些研究的深入和全面。4 除了細(xì)菌，是否還有其他微生物群，如病毒和真菌在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和治療反應(yīng)中發(fā)揮作用?Eran Elinav教授：事實(shí)上，腸道病毒、寄生蟲組和真菌組也是潛在重要的微生物組分，與細(xì)菌微生物組相比，對(duì)它們的研究要少多。一些傳染性非共生的DNA和RNA病毒(即人類乳頭瘤病毒，人類皰疹病毒8，EB病毒，巨細(xì)胞病毒，丙型肝炎病毒和人類T淋巴細(xì)胞病毒1)被廣泛認(rèn)為是致癌性的，并且這些可能在某些情況下在腫瘤發(fā)病中起作用。支原體改變被認(rèn)為與急性移植物抗宿主病，舌鱗癌和結(jié)直腸癌有關(guān)。然而，對(duì)于這些有趣的聯(lián)系，一個(gè)明確的因果關(guān)系還有待證明。同樣，噬菌體可能與細(xì)菌微生物群保持類似捕食者-獵物的關(guān)系，因此潛在地驅(qū)動(dòng)與癌癥相關(guān)的細(xì)菌擴(kuò)張，這可能影響腫瘤的發(fā)生或?qū)χ委煹姆磻?yīng)。值得注意的是，腸道微生物群以外的微生物群，包括皮膚、口腔、泌尿生殖系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)微生物群，也可能有助于局部癌癥的形成、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和對(duì)治療的反應(yīng)，但目前這方面的研究遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于腸道微生物。總之，這些生態(tài)系統(tǒng)將構(gòu)成未來(lái)十年癌癥微生物組研究的令人興奮的新前沿。Wendy S. Garrett教授：令人遺憾的是，認(rèn)為微生物組只是細(xì)菌，對(duì)于理解微生物在癌癥中的多方面作用是狹隘的。在癌癥患者的腫瘤和糞便樣本中有病毒序列(噬菌體和非噬菌體)，它們代表了一個(gè)值得關(guān)注和研究的信號(hào)。除了真核生物如真菌外，癌癥與非人源的真核生物之間也存在著長(zhǎng)期的聯(lián)系，例如血吸蟲和膀胱癌、活吸蟲和華支睪吸蟲、膽囊和膽管癌。除了癌癥的發(fā)病、進(jìn)展和治療反應(yīng)外，微生物還可以通過(guò)感染導(dǎo)致癌癥患者的發(fā)病和死亡。癌癥治療可能使患者面臨治療相關(guān)的免疫妥協(xié)、醫(yī)院獲得性感染和多藥耐藥微生物感染之后的典型和非典型感染的風(fēng)險(xiǎn)，其次是復(fù)雜的臨床暴露和病史。GiorgioTrinchieri 教授：除了幽門螺桿菌在胃癌中的作用外，所有被正式確認(rèn)為人類致癌物的微生物都是病毒和寄生蟲?，F(xiàn)在有證據(jù)表明真菌在上消化道腫瘤中的作用。微生物組分而不是細(xì)菌，包括噬菌體，在調(diào)節(jié)癌癥治療中的作用仍然需要充分研究。Jennifer Wargo教授：雖然目前許多研究主要集中在細(xì)菌及其在癌癥發(fā)生、發(fā)展和治療反應(yīng)中的作用，但其他微生物(如病毒、原生動(dòng)物和真菌)也可能發(fā)揮重要作用，而且這些物質(zhì)在目前的文獻(xiàn)中研究較少，其中許多研究使用16S測(cè)序，只關(guān)注細(xì)菌分類，而不考慮其他微生物。這其中一個(gè)典型的例子是噬菌體，它們?cè)跀?shù)量上比腸道微生物中的任何其他種類的微生物都要豐富，而且更加多樣化。有證據(jù)表明，這些病毒可以在調(diào)節(jié)腸道微生物組的治療效果中發(fā)揮重要作用，來(lái)自一項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)表明，無(wú)菌糞便濾液轉(zhuǎn)移(已過(guò)濾活細(xì)菌)在治療艱難梭菌結(jié)腸炎患者中是有效的。其他微生物在腫瘤、腸道和癌癥患者的其他部位還沒(méi)有得到很好的研究--然而，目前大家正在努力做到這一點(diǎn)。這種努力將需要采取更全面的技術(shù)來(lái)描繪微生物組(使用宏基因組測(cè)序和其他策略)，以及優(yōu)化參考數(shù)據(jù)庫(kù)，以充分描述這些微生物的特征。盡管如此，這肯定會(huì)大大增加我們對(duì)微生物在癌癥中的影響和診斷和/或治療潛力的理解。
你可能還喜歡
綜述 | Cell：炎癥性腸病的治療機(jī)遇：宿主 - 微生物關(guān)系的機(jī)制解析
綜述 | Nature 子刊：微生物研究的簡(jiǎn)單動(dòng)物模型
這些或許也適合你哦??
最低只需1000元！微生太宏基因組測(cè)序分析大促銷！
人體微生態(tài)、代謝組研究方法及課題設(shè)計(jì)、基金申請(qǐng)專題會(huì)議 （上海：11月30-12月1號(hào)）
