編譯：紅霞，編輯：十九、江舜堯。
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通過高通量測序技術研究微生物的分類特性和功能特性使得動物微生物的研究被認為是一個年輕的學科。在過去的幾十年間，研究者們揭示微生物生物學與代謝、免疫、精神疾病之間的聯(lián)系。微生物組學也是一個生物醫(yī)學學科，以人的微生物為研究對象，以小鼠為實驗材料進行實驗研究。簡單的動物模型對于理解動物微生物組具有重要作用，使用簡單的無脊椎動物和低脊椎動物可以進行復雜的實驗設計，三種傳統(tǒng)的生物學模型：果蠅、斑馬魚、線蟲受到越來越多的關注，這些模型成功地應用于研究動物發(fā)育、神經(jīng)生物學、免疫功能的基本過程。近年來，也有其他動物模型用于微生物組的研究，如：蜜蜂、水蛭、魷魚等。
論文ID
原名：Simple animal models for microbiome research
譯名：微生物研究的簡單動物模型
期刊：Nature Reviews
IF：22.49
發(fā)表時間：2019年
通訊作者：Angela E. Douglas
作者單位：Cornell University（康奈爾大學）
文章結構
綜述內容
1微生物組研究的動物模型
1.1簡單的動物模型
果蠅、線蟲、斑馬魚（圖1）這三種簡單的動物模型，已有標準的實驗室規(guī)程和基因操作工具，微生物組學研究可以與動物的免疫、營養(yǎng)、行為等方面的信息聯(lián)系。最重要的是，這些傳統(tǒng)的模型適用于動物-微生物相互作用實驗分析的核心程序：獲得無菌寄主（即無微生物區(qū)系），再與標準化微生物相結合，產(chǎn)生無菌動物。
通過卵的表面滅菌，可以產(chǎn)生大量的無菌寄主，通常在無菌培養(yǎng)皿和試管中飼養(yǎng)。無菌果蠅可以多次傳代，無菌的斑馬魚與無菌線蟲只限于幼體。線蟲需要細菌才能持續(xù)生長和發(fā)育，無菌斑馬魚的長期試驗需要嚴格的程序來排除微生物。
斑馬魚幼蟲和線蟲是透明的，可以隨時看到腸道中熒光標記的微生物。果蠅和線蟲微生物群實驗需要考慮微生物作為食物的問題。因為這些宿主是微生物，即腸道中的許多微生物被作為食物。果蠅和線蟲的天然食物主要由微生物組成。在果蠅和線蟲的許多微生物群實驗的設計中，考慮宿主與活微生物和食物微生物的相互作用是非常重要的。
1.2微生物研究的替代動物模型
2影響微生物組成的因素
2.1微生物組成的決定因素
大多數(shù)動物腸道或外表面相關的微生物群的分類組成是動態(tài)變化的，但宿主與寄主間的變化機制并不清楚。對單一微生物群的廣泛研究確定了寄主對微生物群組成的影響，主要由免疫效應與其他的生物活性分子介導的。目前，研究表明，果蠅腸道細菌類群的豐富程度受微生物間相互作用的影響，特別是不動桿菌和乳酸菌。研究表明，乳酸菌屬成員促進了果蠅中不動桿菌種類的豐富度。
在果蠅和其他簡單的動物模型研究表明，寄主控制、微生物相互作用不能很好的解釋宿主在微生物組成上的巨大差異。微生物的變化是動態(tài)的，換句話說，決定微生物群組成很大程度上取決于于微生物區(qū)系或宿主的特性。微生物群落聚集的決定因素包括：宿主傳播動力學和外部環(huán)境中的微生物種群形成過程。這些結果完全符合哺乳動物研究的證據(jù)，即微生物組分可以通過群體互動來預測，例如在自由放養(yǎng)狒狒、黑猩猩和人類。對簡單動物模型的深入持續(xù)的研究，有望闡明這些過程。
2.2微生物群和動物特征
簡單的動物模型是探究、理解微生物群組成與寄主特征之間關系的方法。通過對具有不同微生物類群的普通動物、無菌動物和無菌動物寄主性狀的比較，可以推斷出兩者之間的因果關系。此外，這些模型適合于復雜的實驗設計和復雜的基因篩選，而實驗進化研究能夠分析宿主-微生物群相互作用的過程和最終結果。研究表明，宿主-微生物群相互作用通過生物化學作用介導的，從微生物細胞中釋放生物活性分子（代謝物、蛋白質、脂質和小RNA）起作用，盡管不能排除生物機械力（例如，由微生物生物膜施加的力）和電效應起作用的可能性。一些微生物代謝產(chǎn)物直接促進宿主新陳代謝和營養(yǎng)。微生物間相互作用是微生物群影響寄主性狀的因素。微生物群與寄主特征的相關研究表明，這些相互作用是普遍存在的，而且與環(huán)境密切相關。簡單的動物模型更適合于設計復雜的實驗，來研究此種復雜現(xiàn)象。廣泛的研究表明，微生物區(qū)系的存在和組成對寄主的生長、繁殖和壽命有著重要的影響，隨著寄主基因型和生理條件、飲食、溫度等因素的變化，微生物區(qū)系的存在和組成對寄主的生長、繁殖和壽命有著重要的影響。
3微生物對寄主的影響
3.1免疫系統(tǒng)
微生物群對動物免疫功能影響的證據(jù)有兩種。首先，與常規(guī)動物相比，無菌動物免疫效應基因的表達減少，對微生物病原體的敏感性提高。其次，動物宿主的免疫應答隨微生物組成的不同而不同；某些微生物類群能促進炎癥和疾病，而其他微生物類群提高免疫耐受和保護宿主健康。目前，研究者的興趣主要在尋找與宿主免疫系統(tǒng)相互作用的新的生物活性分子，這些分子與免疫有關。簡單動物模型對于識別微生物免疫調節(jié)分子和研究其作用機制是有重要作用，特別是在與單一微生物類群相結合的情況下。然而，由于無脊椎動物缺乏，所以研究結果不能精確地應用于哺乳動物。斑馬魚的適應性免疫系統(tǒng)和適應性免疫在大多數(shù)微生物群研究中沒有得到發(fā)展?，F(xiàn)在已經(jīng)建立了研究微生物群如何促進線蟲對病原體的免疫反應的研究方案。在斑馬魚和魷魚模型中，研究了腸道微生物群與細胞免疫系統(tǒng)之間的相互作用。斑馬魚的是一類先天免疫細胞，即中性粒細胞，它介導了炎癥反應。
3.2新陳代謝
簡單的動物模型對研究腸道微生物與代謝性疾病之間的關系具有重要作用，特別是與高脂或高糖飲食引起的代謝綜合征（肥胖、糖尿病和心血管疾?。?。果蠅的腸道微生物群對肥胖有保護作用，有證據(jù)表明，醋酸桿菌能降低果蠅的脂肪含量，特別是在富含糖的食物中。兩個代謝過程已經(jīng)被確定：一是細菌對糖的消耗；二是細菌釋放了短鏈脂肪酸乙酸，通過增加肽類激素的分泌來促進脂肪的分解。建立果蠅的肥胖模型，研究微生物與代謝的關系，通過對果蠅微生物效應的直接相關性研究微生物短鏈脂肪酸在降低體重增加和促進小鼠和人的葡萄糖穩(wěn)態(tài)方面的貢獻。然而，需要考慮果蠅與哺乳動物的不同，腸道微生物代謝果蠅體內能量，無菌小鼠則是通過小腸對脂肪進行消化的。無菌斑馬魚幼蟲在消化脂肪方面表現(xiàn)出一定的功能障礙，而無菌果蠅則相反，腸道上皮中脂質負荷過多。研究不同因素間的差異，有助于對機制的全面理解。簡單的動物模型也有助于理解微生物組分、飲食和宿主代謝健康之間的關系。
3.3神經(jīng)生物學與行為
微生物群對動物行為的影響研究體現(xiàn)在微生物療法在治療人類神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)退行性疾病以及精神疾病方面的潛力。研究主要集中在腸道微生物群上，預測腸道微生物釋放的代謝物可能影響腸道神經(jīng)系統(tǒng)或改變大腦功能。簡單的動物模型、高通量測序、遺傳機制和生化分析等手段將用于此研究。腸道微生物群能夠治療老鼠、斑馬魚、果蠅的多動癥。在果蠅中，多動癥與大腦中章魚胺能神經(jīng)元（octopaminergic neurons）的激活有關，并被短乳桿菌（Lactobacillus brevis）腸道菌所抑制。令人驚訝的是，短乳桿菌（Lactobacillus brevis）中的生物活性分子不是一種小的代謝物，而是一種糖-轉換酶（木糖異構酶），它主要降低昆蟲血糖、海藻糖。
4前景展望
如何最有效地使用簡單的動物模型來促進微生物群的研究？這些模型的優(yōu)點是易于揭示基本的機制。正如本綜述所描述的，模型動物能夠證明微生物群與寄主之間的相互作用，闡明個體微生物和微生物群落影響宿主免疫反應和代謝健康的多種方式，并提供簡單的檢測方法來研究微生物群對動物行為的影響。簡單的動物模型也可以用于研究分子和細胞機制研究，然而在對人類微生物群做解釋時需要謹慎，因為模型動物與人體有區(qū)別。另一個與使用簡單動物模型有關的重要問題是：什么是最適合使用的模型物種？除了在本綜述中考慮的物種，其他物種的研究可以對我們理解動物-微生物群相互作用具有重要意義。預計在未來幾年中，關于動物-微生物群相互作用基礎的許多重大發(fā)現(xiàn)將來自于對傳統(tǒng)簡單動物模型的研究。
點評
在此綜述中，首先對微生物研究的簡單動物模型進行了概述，包括其作為模型的優(yōu)點和限制。然后，研究了這些模型對微生物組學研究的兩大主題的貢獻，包括塑造微生物的分類組成以及微生物群和個體微生物類群如何影響宿主性狀，特別是對宿主的代謝和免疫的影響。簡單的動物模型能夠更好的揭示微生物與寄主相互作用的機制，對于治療疾病，理解微生物對寄主的影響具有重要意義。
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