越來越多的研究表明微生物與宿主之間相互作用的紊亂與許多疾病相關，包括炎性腸疾病(IBD)、結(jié)腸癌、糖尿病和肝硬化。此外，在各種化學療法和免疫治療劑的臨床前模型中都發(fā)現(xiàn)細菌具有調(diào)節(jié)抗癌的功效。從概念上講，這些發(fā)現(xiàn)表明細菌與免疫系統(tǒng)的相互作用對于藥效是至關重要的。但是，對人類微生物組成和功能以及在癌癥患者中的治療結(jié)果的了解是有限的。
在實體瘤治療上，免疫療法是有前景的方法，但患者對免疫檢查點療法的反應的不同也是短暫的。根據(jù)患者腸道菌群的組成將患者分為對免疫療法有反應的患者和無反應者。因為微生物對免疫系統(tǒng)具有顯著的調(diào)節(jié)作用，因此它們可以增強對免疫檢查點療法的效果。
原名：Precision medicine using microbiota
Intestinal microbiota influence cancer patient responses to immunotherapy
期刊：Science
IF：37.205
發(fā)表時間：2017年
通信作者：Christian Jobin
通信作者單位：University of Florida
為了鑒定與治療反應相關的微生物，Gopalakrishnan等人研究了接受抗PD-1治療轉(zhuǎn)移性黑素瘤的患者的口腔和腸道的微生物群。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對治療有反應的患者的糞便中Faecalibacterium的豐富度較高，而無反應的患者的糞便中Bacteroidales的豐度較高(表明這些細菌在腸中存在)。研究發(fā)現(xiàn)抗PD-1治療反應的最強的糞便微生物預測因子是Faecalibacterium和Bacteroidales。在口腔中未觀察到相關的微生物，這表明腸道菌群是抗PD-1療法的細菌免疫協(xié)同作用的來源。Matson等人進一步分析發(fā)現(xiàn)，對抗PD-1治療有反應的病人有8種微生物物種豐度較高，包括 Bifidobacteriumlongum。先前的研究發(fā)現(xiàn)，荷瘤小鼠的腸內(nèi)也存在這種菌，可以改善抗PD-L1治療。此外，研究發(fā)現(xiàn)分別Ruminococcusobeum和Roseburiaintestinalis這兩種菌與療法沒有反應有關。
Routy等人研究了非小細胞肺癌，腎細胞癌和尿路上皮癌患者中微生物群落與抗PD-1治療反應之間的相互作用。他們觀察到在癌癥治療過程中服用抗生素來治療各種感染，與患者對抗PD-1治療的反應呈負相關。這表明微生物結(jié)構(gòu)的破壞和特定細菌的喪失干擾了免疫療法的功效。比較有反應者和無應答者的腸道菌群發(fā)現(xiàn)，在抗PD-1治療中有效果的患者中Akkermansiamuciniphila的豐度增加。Routy等人推測，在這些癌癥的抗PD-1治療反應中，微生物多樣性和組成可以作為預測因子。如果含有免疫調(diào)節(jié)性細菌(例如Akkermansia, Faecalibacterium和Bifidobacterium)的有反應的患者的微生物群可以在功能上驅(qū)使抗PD-1功效，那么推測在無菌小鼠中植入人的腫瘤細胞并移植這些患者的糞便菌群[稱為糞便微生物群移植(FMT)]會對抗PD-1治療有更好的反應性。與移植無反應患者的糞便的小鼠相比，Routy和Gopalakrishnan等人發(fā)現(xiàn)移植有反應患者的糞便的小鼠中的抗PD-1療法效果提高。Gopalakrishnan等人發(fā)現(xiàn)這種改善的反應與小鼠糞便中Faecalibacterium相關。Matson等人發(fā)現(xiàn)抗PD-L1治療僅在接受有反應患者FMT的小鼠中有效，在小鼠糞便中檢測到了與抗PD-1反應相關的八個菌株中的五個，包括Bifidobacterium。在這三項研究都發(fā)現(xiàn)，與接受無反應患者FMT的小鼠的腫瘤相比，接受有反應患者的FMT的小鼠的腫瘤具有更高密度的CD8+ T細胞。這表明免疫檢查點治療靶向宿主免疫細胞庫及其活性，并且誘導CD8+ T細胞和下調(diào)CD4+調(diào)節(jié)性T(Treg)細胞的介導的抗腫瘤應答。一個重要的且與臨床相關的問題是，調(diào)節(jié)腸道菌群是否可以將對免疫療法無反應的患者轉(zhuǎn)變?yōu)橛蟹磻?。總體而言，這些研究都闡明了腸道菌群與抗PD-1療法在患者中的抗腫瘤效力之間的相互作用，表明精確的藥物策略應該將腸道微生物群作為潛在的治療調(diào)節(jié)劑(參見該圖)。
圖1 腸道菌群對抗PD-1療法的影響
微生物成為新的治療方法的最成功的例子來自傳染病領域，也就是FMT介導的復發(fā)性艱難梭菌感染(CDI)治療。90％的復發(fā)性CDI患者接受健康者的糞便移植后顯示出臨床緩解作用。這導致了學術(shù)界和私人企業(yè)都努力設計合成微生物群落來治療各種與微生物相關的疾病，如CDI和IBDs。可以設想類似的途徑用于癌癥治療，即合成菌群來優(yōu)化患者對免疫療法的反應。腸道菌群可通過微生物衍生的結(jié)構(gòu)（RNA，DNA和膜組分）和微生物豐富的代謝產(chǎn)物來作用于不同的免疫細胞和非免疫細胞改善健康狀況。除了個別的微生物群之外，響應免疫療法的患者可將腸道菌群轉(zhuǎn)移到次級淋巴器官并產(chǎn)生特異性的抗腫瘤免疫應答，從而發(fā)揮更好的協(xié)同治療作用。揭示微生物與宿主間相互作用的具體成分也可能產(chǎn)生靶向治療，而不是非特異性的FMT。
雖然這些研究都說明了細菌在對抗PD-1療法的反應性中的關鍵作用，但沒有普適性的菌群來定義這種反應。與同一種治療劑(抗PD-1)相關的微生物群落可能與癌癥的類型(例如，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤與Faecalibacterium，非小細胞肺癌、腎細胞癌和泌尿道上皮癌與Akkermansia)或患者人群(美國或歐洲人群)有關。當然，同一人群得到的結(jié)果也不一定相同。Matson等人和Gopalakrishnan等人針對美國轉(zhuǎn)移性黑素瘤的患者進行了研究，卻觀察到了不同的協(xié)同PD-1免疫調(diào)節(jié)的菌種。這種微生物特異性的原因尚不清楚，但是一種尚未確定的趨同機制可能將其統(tǒng)一起來。關于細菌重新激活腫瘤免疫微環(huán)境的機制還需進一步深入的研究，以充分理解這種現(xiàn)象。另一個令人感興趣的觀察結(jié)果是，Akkermansia、Faecalibacterium和Bifidobacterium與抗炎反應有關，即防止免疫反應的過度活化并恢復宿主動態(tài)平衡的免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)臂。例如，A. muciniphila豐度的降低與許多疾病有關，包括IBD，2型糖尿病和肝臟疾病。類似的，Faecalibacterium prausnitzii緩解腸道炎癥，其與特定代謝物的產(chǎn)生有關，例如分布在宿主細胞或腸和外周血中的細菌來源的丁酸鹽和水楊酸。顯然，理解癌癥患者的Akkermansia，Faecalibacterium和Bifidobacterium的分子表征是很有必要的，只有這樣才能來充分理解它們?nèi)绾斡绊懩[瘤微環(huán)境以及與免疫療法的協(xié)同作用。這些研究可能會對具有有益作用的微生物組分進行分離和表征。例如，從A. muciniphila的外膜分離的蛋白質(zhì)Amuc_1100的應用再次驗證了細菌在臨床前模型中對糖尿病的有益作用。
微生物群落與抗腫瘤藥物反應之間的關系是復雜的。一方面，抗生素的使用或其他壓力源條件下減少特定的細菌可能會降低免疫療法的反應性。另一方面，局部或遠處的特定微生物的存在可能通過代謝活動干擾治療。例如，Escherichiacoli通過代謝和滅活藥物的活性來降低化療劑gemcitabine的功效，因此與干擾腫瘤反應負相關。因此，特定細菌的存在或許能夠調(diào)節(jié)癌癥進展和治療，提高了針對微生物的精準藥物的預后效果和治療的可能性。人們可以將微生物群視為下一代醫(yī)學的寶庫，并利用它可能會產(chǎn)生新的治療見解。
本文由董小橙編譯，莫秋芬、江舜堯編輯。
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