從2004年Gordon實(shí)驗(yàn)室發(fā)表第一篇腸道菌群與肥胖關(guān)系的論文開始，大量的研究表明，肥胖的動(dòng)物和人的菌群結(jié)構(gòu)與健康的對(duì)照是不一樣的，不過，這種與肥胖相關(guān)的菌群結(jié)構(gòu)特征是肥胖的結(jié)果還是肥胖的原因卻一直存在爭(zhēng)議。
2013年8月，老趙應(yīng)《自然綜述：微生物學(xué)》的邀請(qǐng)撰寫了一篇文章，題目是：腸道菌群與肥胖——從相關(guān)到因果。文章以研究傳染病病因的科赫法則為理論框架，對(duì)已有實(shí)驗(yàn)證據(jù)做了分析和歸納，認(rèn)為腸道菌群的某些成員在肥胖的發(fā)生、發(fā)展中起到了病因?qū)W的作用，并提出一套系統(tǒng)尋找和證實(shí)腸道菌群中與肥胖有因果關(guān)系的成員的研究策略，不僅對(duì)肥胖研究，而且對(duì)腸道菌群在其他慢性病中的病因?qū)W作用研究具有借鑒作用。
今天推出這篇帖子，想要告訴大家這篇綜述文章從選題到最后完成背后的故事，算是專業(yè)文章背后的花絮吧，希望大家喜歡。
緣起
話說，那是2011年5月21日，美國路易斯安那州新奧爾良會(huì)議中心，華燈初上。近萬名來自世界各地的微生物學(xué)者聚集在這里，正在聆聽美國微生物學(xué)會(huì)111屆年會(huì)大會(huì)開幕式報(bào)告。參加過學(xué)術(shù)年會(huì)的人都知道，年會(huì)的大會(huì)開幕式報(bào)告，是學(xué)術(shù)大會(huì)的饕餮盛宴，除了參會(huì)學(xué)者，頂尖專業(yè)雜志也會(huì)派編輯參加，意在捕捉和尋找學(xué)科發(fā)展的苗頭、亮點(diǎn)和重大進(jìn)展。
應(yīng)美國微生物學(xué)會(huì)111屆年會(huì)邀請(qǐng)，我在大會(huì)開幕式上做了大會(huì)報(bào)告。Nature ReviewsMicrobiology （NRM）的編輯AndrewJermy那天也在會(huì)場(chǎng)。Andrew Jermy聽了我的報(bào)告后，對(duì)我講的用“全微生物組關(guān)聯(lián)分析”尋找與肥胖等慢性病有關(guān)系的腸道細(xì)菌的內(nèi)容很感興趣。會(huì)后，他發(fā)來電子郵件，問我是不是愿意寫一篇關(guān)于用高通量測(cè)序和全微生物組關(guān)聯(lián)分析研究腸道菌群與肥胖等慢性病關(guān)系的綜述。接到這個(gè)邀請(qǐng)，我的確小小興奮了一下，感覺這是一個(gè)向國際同行宣傳我們的工作和研究理念的好機(jī)會(huì)。同時(shí)，也感到“亞歷山大”，要寫好一篇符合Nature Reviews Microbiology （NRM）要求的綜述文章，是要幾層皮的。
定題
撰寫一篇某個(gè)研究領(lǐng)域的綜述文章，就好比繪制一幅這個(gè)研究領(lǐng)域的概念地圖。首先，要清楚掌握這個(gè)研究領(lǐng)域所有的“地標(biāo)性建筑”——也就是這個(gè)領(lǐng)域的標(biāo)志性研究。假如對(duì)學(xué)科整體研究情況沒有全面的掌握，重要信息如有遺漏，繪制出來的地圖一定是不完整，不全面，權(quán)威性就會(huì)大打折扣。因此，開始文獻(xiàn)綜述撰寫的第一步就是查閱海量的文獻(xiàn)。當(dāng)時(shí)收集了資料，查閱了多少文獻(xiàn)，老趙還真記不清了。的工作。不過，底線是非常明確的，那就是不能遺漏本領(lǐng)域任何一項(xiàng)重要研究。
僅僅掌握大量材料是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。一篇有價(jià)值的綜述文章，不僅要厘清一個(gè)研究領(lǐng)域的歷史發(fā)展脈絡(luò)，更要站在學(xué)科最前沿，為這個(gè)研究領(lǐng)域未來5－10年的發(fā)展方向提出自己獨(dú)到的見解，讓同行讀了這篇文章有新的收獲。不但對(duì)原有的科學(xué)證據(jù)產(chǎn)生新的看法，而且對(duì)下一步如何繼續(xù)深入探討本領(lǐng)域最重要的問題：“腸道菌群結(jié)構(gòu)變化與肥胖等慢性病發(fā)生發(fā)展之間是否存在因果關(guān)系”——能夠產(chǎn)生全新的研究思路。因此提煉文章的主題和核心觀點(diǎn)，就成了這篇文章成敗與否的關(guān)鍵。
在閱讀了大量文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，老趙不僅自己一有空就琢磨這個(gè)問題，還經(jīng)常和實(shí)驗(yàn)室的教師、學(xué)生進(jìn)行討論。一開始，借用“全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）”的方法，試圖從“全微生物組關(guān)聯(lián)分析（MiWAS）”的角度分析，雖說觀點(diǎn)是很新穎的，但是，這種研究策略依然只能解決哪些腸道細(xì)菌種類與肥胖的發(fā)生有關(guān)聯(lián)，并不能為解決“先有雞，還是先有蛋”的因果關(guān)系問題提供太多幫助。此外，當(dāng)時(shí)已經(jīng)有不少用這種策略做出的高水平的論文，如果僅僅對(duì)它們進(jìn)行綜述，是比較容易的。不過，對(duì)于下一步如何發(fā)展，可能很難提出有震撼力的新思路和新觀點(diǎn)。
因此，老趙就開始和Andrew商量，把文章的思路從用高通量測(cè)序做關(guān)聯(lián)分析提高到討論如何研究腸道菌群與肥胖病的因果關(guān)系層面上來。對(duì)于這樣的改動(dòng)，他很贊同。那時(shí)候，老趙實(shí)驗(yàn)室在長(zhǎng)達(dá)菌群與肥胖病研究方面有兩項(xiàng)重要研究進(jìn)展，一是從一個(gè)重度肥胖癥患者體內(nèi)分離的一株條件致病菌在無菌動(dòng)物模型中可以引起肥胖癥狀；二是做了123個(gè)肥胖志愿者的營養(yǎng)干預(yù)臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明，改變腸道菌群與癥狀改善是有關(guān)系的。老趙希望能把這兩項(xiàng)重要研究結(jié)果發(fā)表后，寫入這篇綜述。但問題是，這樣就會(huì)推遲綜述的發(fā)表時(shí)間。當(dāng)時(shí)，在老趙看來，綜述發(fā)表的時(shí)間早一點(diǎn)晚一點(diǎn)，并是不問題的關(guān)鍵，重要的是要把它寫成一篇經(jīng)得起時(shí)間考驗(yàn)的綜述，也希望這篇綜述能把老趙實(shí)驗(yàn)室的主要工作介紹給世界同行。老趙把這些想法和Andrew進(jìn)行了溝通，他都表示了理解。
這樣，就把文章的視角從“全微生物組關(guān)聯(lián)分析”變成了闡述腸道菌群與肥胖病的因果關(guān)系。
成文
文章的視角雖說定下來了，但是，到底應(yīng)該用什么理論框架，用什么邏輯展開，依然沒有頭緒。除了正常工作，其余時(shí)間里，這篇綜述到底怎么寫一直盤旋在老趙的腦子里，真可以說是日思夜想，“為伊消得人憔悴”。
在病原微生物學(xué)上，要驗(yàn)證細(xì)菌與病害的關(guān)系，有一個(gè)公認(rèn)的金科玉律，那就是大名鼎鼎的“科赫法則”?！?/span>科赫法則”是偉大的德國細(xì)菌學(xué)家羅伯特·科赫（Robert Koch，1843～1910年）提出的一套科學(xué)驗(yàn)證方法?！翱坪辗▌t”的基本邏輯如下：1、每一病例中都出現(xiàn)相同的微生物，且在健康者體內(nèi)不存在；2、要從寄主中分離出這樣的微生物并在培養(yǎng)基中得到純培養(yǎng)（pure culture）；3、用這種微生物的純培養(yǎng)接種健康而敏感的寄主，同樣的疾病會(huì)重復(fù)發(fā)生；4、從試驗(yàn)發(fā)病的寄主中能再度分離培養(yǎng)出這種微生物來。問題是，科赫法則一直用來驗(yàn)證細(xì)菌與傳染性疾病的關(guān)系，現(xiàn)在用來驗(yàn)證和解釋細(xì)菌和肥胖病這種非傳染性慢性疾病，前人還沒有從這個(gè)視角解讀過，行得通嗎？
自信是建立在扎實(shí)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)上的。當(dāng)時(shí)，老趙實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)完成了一個(gè)重要實(shí)驗(yàn)。我們從一名肥胖病患者的腸道中分離出了一種細(xì)菌，這種細(xì)菌在患者肥胖的時(shí)候過度生長(zhǎng)，其比例占到了該患者全部腸道菌群數(shù)量的三分之一多；但是，經(jīng)過干預(yù)患者體重下降后，這種細(xì)菌的數(shù)量也開始下降；等到患者的體重恢復(fù)到正常狀態(tài)時(shí)，這種細(xì)菌在患者腸道中幾乎檢測(cè)不到了。
為了驗(yàn)證這種細(xì)菌就是引起該患者肥胖的原因，實(shí)驗(yàn)人員將分離出來的這種細(xì)菌，接種到了無菌小鼠的腸道內(nèi)（由于科學(xué)倫理的要求，不能將病原菌接種到健康人體做實(shí)驗(yàn)。所以，科學(xué)家們常常拿自己的身體做實(shí)驗(yàn)。2005年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者Barry J. Marshall為了證明幽門螺桿菌是引起胃潰瘍的元兇，不惜喝下含有幽門螺桿菌的細(xì)菌培養(yǎng)液，結(jié)果大病一場(chǎng)）。果然不出研究人員所料，被接種了這種細(xì)菌的實(shí)驗(yàn)小鼠很快就患了肥胖病。這當(dāng)然還不能完全說明這種細(xì)菌就是引起小時(shí)肥胖的原因。實(shí)驗(yàn)人員分析了肥胖后小鼠的腸道菌群，果然得到了與肥胖病患者肥胖時(shí)同樣的那種細(xì)菌。這個(gè)科研結(jié)果當(dāng)時(shí)已經(jīng)整理成研究論文，正在投稿發(fā)表的過程中。
有了這樣的科學(xué)研究結(jié)果，老趙認(rèn)為，“科赫法則”同樣適用于驗(yàn)證和解釋細(xì)菌與慢性非傳染性疾病的關(guān)系。經(jīng)過將近一年的痛苦掙扎，一個(gè)有震撼力的新觀點(diǎn)終于清晰地展現(xiàn)在老趙面前：按照“科赫法則”的邏輯結(jié)構(gòu)，對(duì)現(xiàn)有的證據(jù)進(jìn)行整理，然后又提出，為了證明腸道菌群與肥胖病的因果關(guān)系，還需要繼續(xù)做哪些工作。這樣一個(gè)觀察問題的角度和框架，在腸道菌群與慢性病關(guān)系研究領(lǐng)域是前所未有的。
有了理論框架和邏輯思路，相對(duì)來說文章的撰寫就要容易些了。按照老趙當(dāng)初的目標(biāo)，畢竟要寫出一篇能經(jīng)得起時(shí)間考驗(yàn)的文章，文字功夫也是要下一番功夫的。經(jīng)過了20稿的撰寫、修改，稿子終于交到了編輯Andrew手里。他看了以后，告訴老趙說，他很喜歡這篇文章。當(dāng)然，也提出了很多非常好的修改建議。
就在文章的修改過程中，Andrew被調(diào)到Nature本刊去工作了，綜述由NRM的主編Sheilagh Molloy繼續(xù)負(fù)責(zé)編輯。和Sheilagh的合作也是非常愉快的。經(jīng)過幾個(gè)月的努力，稿子終于送審了。
2013年4月23日審稿意見回來了，3位審稿人都很認(rèn)可文章的觀點(diǎn)，其中一位評(píng)價(jià)說：該文章把已經(jīng)被很多綜述用過的文獻(xiàn)以一個(gè)獨(dú)特的思路重新組織起來，令人耳目一新。當(dāng)然，大家也提了很多修改意見。老趙對(duì)照他們的修改意見，逐條進(jìn)行了修改。如果對(duì)哪一條修改意見和審稿人有不同的觀點(diǎn)，就給予詳細(xì)的解釋。
然后，NMR的一位文字編輯又對(duì)文章做了非常細(xì)致的修改。當(dāng)然，每一處修改，哪怕只是一個(gè)標(biāo)點(diǎn)符號(hào)，我都仔細(xì)核對(duì)，看是否表達(dá)了文章想要表達(dá)的意思。最后，論文里的兩幅圖，經(jīng)過美術(shù)編輯的重新繪制變得漂亮多了。2013年7月30日，Sheilagh告訴老趙，論文已經(jīng)簽發(fā)了，將會(huì)在8月5日上線，并在9月這一期出版。
尾語
8月5日，論文上線后一個(gè)小時(shí)，Sheilagh把pdf版發(fā)給了老趙我?？粗@篇文章，仔細(xì)讀著每一個(gè)已經(jīng)讀過無數(shù)遍的字，有一種無法抑制的喜悅從心頭升起?？粗@篇嘔心瀝血了2年多才發(fā)表的文章，有一種看到孩子出生的神圣感。
在NRM發(fā)這篇綜述，一切都起因于在美國微生物學(xué)會(huì)年會(huì)的大會(huì)開幕式報(bào)告。NatureReviews系列刊物的編輯每年都會(huì)參加很多學(xué)術(shù)會(huì)議，把握前沿動(dòng)態(tài)，發(fā)現(xiàn)新的選題，邀請(qǐng)寫綜述的專家。隨著越來越多的中國學(xué)者在國際會(huì)議上做報(bào)告，相信，他們的研究課題會(huì)更多地得到這些編輯的關(guān)注，從而被邀請(qǐng)寫相關(guān)的綜述。
當(dāng)然，如果你自認(rèn)為有很好的選題，也可以直接與編輯聯(lián)系，問他們是不是感興趣，“毛遂自薦”，也是發(fā)表高水平綜述的一條路子。
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