新冠患者一旦發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），就意味著生命已經(jīng)危如累卵。3月24日，ARDS領(lǐng)域的奠基人約翰·默里，正是因新冠引發(fā)的ARDS被奪走了生命，這一消息令人悲傷和唏噓。
對(duì)于新冠肺炎（COVID-19）引發(fā)的ARDS，除了終極武器ECMO外，已有藥物多聊勝于無。2020年9月，意大利學(xué)者發(fā)表在《Crit Care》的一項(xiàng)研究，考察了托珠單抗（TCZ）能否為發(fā)生了ARDS的新冠肺炎患者帶來一線生機(jī)。
新冠肺炎的病情嚴(yán)重程度差異巨大，可以無癥狀，也可以進(jìn)展為ARDS。其疾病臨床演變的不可預(yù)測(cè)性，可能是因?yàn)椴《局旰筒《据d量、年齡和合并癥各有不同所致。宿主的個(gè)體易感性可能調(diào)節(jié)應(yīng)答的嚴(yán)重程度，特別是如果發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴，部分患者會(huì)因此進(jìn)展為多器官功能障礙綜合征和死亡。
研究者發(fā)現(xiàn)，在SARS-CoV感染者中，與并發(fā)癥少的患者相比，重癥患者血清促炎細(xì)胞因子（IFN-γ、IL-1、IL-6、IL-12和TGFβ）和趨化因子（CCL2、CXCL10、CXCL9和IL-8）水平更高。甚至在中東呼吸綜合征（MERS）感染中，情況類似，與輕癥患者相比，危重癥患者的血清促炎細(xì)胞因子（IL-6和IFN-α）和趨化因子（IL-8、CXCL-10和CCL5）水平升高。
在新冠患者中，最常見的水平升高的細(xì)胞因子是IL2、IL-6、IL7、IL10、GSCF、IP10、MCP1、MIP1a和TNFα，病情較重患者水平則更高。值得注意的是，重癥患者血液中的IL6水平高于輕癥患者，且血清IL-6水平升高與死亡率增加存在相關(guān)性。
目前，對(duì)于COVID-19重癥ARDS患者，除了糖皮質(zhì)激素，尚無真正有效的治療方法。一些證據(jù)表明，TCZ（一種人源化抗人源化IL-6受體單克隆抗體）可能阻止重癥COVID-19病情進(jìn)展。
發(fā)表在《Crit Care》的該回顧性病例對(duì)照研究，旨在分析TCZ在無創(chuàng)機(jī)械通氣（NIV）的發(fā)生了ARDS的COVID-19患者中的療效和安全性。
納入Reggio Emilia-IRCCS Azienda USL呼吸內(nèi)科收治的79例重癥新冠肺炎合并惡化為急性呼吸衰竭（ARF）連續(xù)患者。所有患者均有炎癥反應(yīng)（CRP和IL-6水平升高），入院時(shí)根據(jù)pO2/FiO2比值≤200mmHg接受NIV。TCZ治療的可能性取決于藥物的可及性。主要結(jié)局為院內(nèi)死亡率。惡化的次要復(fù)合結(jié)局指標(biāo)為患者在呼吸內(nèi)科死亡或插管。
79例患者中，41例接受TCZ治療。28例患者接受靜脈（IV）TCZ，13例患者接受皮下（SC）TCZ。院內(nèi)總死亡率為38%（30/79）。
Kaplan-Meier分析顯示，與未接受TCZ治療的患者相比，接受TCZ的全部患者隨訪期間死亡和插管的概率顯著較低（log rank p分別=0.006和0.036）。然而，使用校正了年齡和查爾森合并癥指數(shù)的Cox多變量分析顯示，僅插管或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低的相關(guān)性仍保持顯著（HR 0.44，95%CI 0.22～0.89，p=0.022）。
2例接受TCZ治療的患者在隨訪期間出現(xiàn)了空洞性肺部病變。
總之，本研究表明，TCZ治療對(duì)接受NIV的有嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)損傷的COVID-19患者可能有效。需要更多的安全性數(shù)據(jù)。需要隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來證實(shí)這些結(jié)果。
由于缺乏IV制劑，部分患者使用了SC TCZ。然而，即使使用的SC劑量高于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和其他炎癥性疾病使用的劑量，SC制劑也并未完全模仿IV制劑的藥效學(xué)活性和劑量。值得注意的是，單次給藥后，SC途徑需要幾天時(shí)間才能達(dá)到血漿濃度峰值，這是由于SC給予藥物后，是通過淋巴系統(tǒng)緩慢吸收進(jìn)入體循環(huán)。為了克服這些局限性，患者同時(shí)接受多次單獨(dú)的SC TCZ注射治療。這一策略得到了SC vs IV TCZ藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)比較研究結(jié)果的支持。
未觀察到SC TCZ治療組和未治療組在插管或死亡患者比例方面的顯著差異；然而，兩種TCZ制劑在COVID-19 ARDS中的療效可能存在差異，但必須通過更大規(guī)模的研究來證實(shí)。
對(duì)于COVID-19患者，初始階段后，一部分患者進(jìn)展為過度炎癥期，發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴，通常與呼吸系統(tǒng)炎癥迅速惡化有關(guān)。對(duì)于這些患者，高劑量糖皮質(zhì)激素和/或IVs-TCZ已成為實(shí)踐中的首選治療方法。然而，重癥COVID-19使用TCZ的研究結(jié)果不一致。該研究顯示，TCZ可能對(duì)特定的亞組患者——需要NIV的患者有效。
因此，對(duì)于重癥COVID-19肺炎患者，TCZ聯(lián)合GCs可能有助于減少有創(chuàng)性機(jī)械通氣和/或死亡。需要注意的是，COVID-19患者在接受無創(chuàng)通氣和TCZ治療時(shí)，發(fā)生嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)尚未明確。
（選題審校：徐曉涵 編輯：丁好奇）
（本文由北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科翟所迪教授及其團(tuán)隊(duì)選題并審校，環(huán)球醫(yī)學(xué)資訊編輯完成。）
參考資料：
Crit Care. 2020 Sep 29;24(1):589.
Efficacy of tocilizumab in patients with COVID-19 ARDS undergoing noninvasive ventilation
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32993751/
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