人類表皮生長因子受體2（HER2）陰性早期乳腺癌（EBC），指南已經(jīng)明確低風(fēng)險(xiǎn)患者可以摒棄心臟毒性較大的蒽環(huán)類藥物，但對于中高風(fēng)險(xiǎn)患者是否也如此，尚未明確。
2022年2月，發(fā)表在《Br J Cancer》的一項(xiàng)研究顯示，中風(fēng)險(xiǎn)患者的治療方案中也許可以去除蒽環(huán)類藥物，但部分高風(fēng)險(xiǎn)患者蒽環(huán)類有獲益。
對于人類表皮生長因子受體2（HER2）陰性早期乳腺癌，目前國際指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)化療方案是基于蒽環(huán)類/紫杉醇的化療方案。目前，不含蒽環(huán)類藥物的治療方案，僅限于不愿意或無法接受蒽環(huán)類的患者，例如，有心臟合并癥或低風(fēng)險(xiǎn)疾病患者。
2003年，Henderson等人的研究顯示，對于淋巴結(jié)陽性原發(fā)性乳腺癌患者，蒽環(huán)類輔助化療（AC）再序貫紫杉醇，可改善預(yù)后（AC+紫杉醇組vs AC組：5年無病生存率（DFS）為70% vs 65%，5年總生存率（OS）為80% vs 77%）。然而，阿霉素劑量增加并未帶來任何獲益。2006年的隨機(jī)研究PACS01進(jìn)一步支持了這些發(fā)現(xiàn)，1999名淋巴結(jié)陽性早期乳腺癌患者，或接受6個(gè)周期FEC方案（氟尿嘧啶、表阿霉素和環(huán)磷酰胺），或是3個(gè)周期FEC方案后再3個(gè)周期紫杉醇方案。結(jié)果顯示，含紫杉醇治療組的結(jié)局更好，5年DFS分別為78.4% vs 73.2%，5年OS分別為90.7% vs 86.7%。
來自早期乳腺癌試驗(yàn)者協(xié)作組（EBCTCG）的一項(xiàng)薈萃分析，對123項(xiàng)不同多藥化療方案治療的早期乳腺癌女性隨機(jī)研究的長期結(jié)局進(jìn)行了比較?；谝粋€(gè)11167名患者的隊(duì)列，4個(gè)周期的紫杉烷類加蒽環(huán)類（治療時(shí)間延長的實(shí)驗(yàn)組）與僅含蒽環(huán)類化療的標(biāo)準(zhǔn)組進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，紫杉烷組的8年復(fù)發(fā)率為30.2%，蒽環(huán)類對照組的8年復(fù)發(fā)率為34.8%（RR 0.84；96%CI：0.78～0.91），8年乳腺癌死亡率為21.1% vs 23.9%（RR 0.86；95%CI：0.79～0.93），8年總死亡率為23.5% vs 26.7%（RR 0.86；95%CI：0.79～0.93）。基于其他大型薈萃分析的結(jié)果，作者推斷，與不進(jìn)行化療相比，紫杉醇/蒽環(huán)類為主的化療方案或累積劑量更高的蒽環(huán)類為主的方案，乳腺癌的10年死亡風(fēng)險(xiǎn)平均可降低約1/3。
無蒽環(huán)類的紫杉醇輔助化療，為選定的早期乳腺癌患者額外提供了新的循證治療選擇。Jones等人在2006年報(bào)告了一項(xiàng)隨機(jī)III期研究的結(jié)果，在超1000名早期乳腺癌患者中，比較了4個(gè)周期TC（多西他賽-環(huán)磷酰胺）或4個(gè)周期標(biāo)準(zhǔn)劑量AC。結(jié)果顯示，TC組的5年DFS和5年OS均顯著高于AC組（分別為86% vs 80%，90% vs 87%）。這些研究結(jié)果，在后來更長時(shí)間隨訪中也得到了證實(shí)（DFS：81%TC vs 75%AC和OS：87%TC vs 82%AC），從而為低風(fēng)險(xiǎn)患者提供了一種無蒽環(huán)類的細(xì)胞毒性較小治療方案。然而，不僅需要闡明蒽環(huán)類對低風(fēng)險(xiǎn)早期乳腺癌患者的影響，也需要闡明對高風(fēng)險(xiǎn)患者的影響，以避免蒽環(huán)類帶來的嚴(yán)重長期毒性，如急性髓性白血病或心臟毒性。
2017年，Blum等人發(fā)表了對3項(xiàng)輔助ABC研究的聯(lián)合療效分析，即美國腫瘤學(xué)研究（USOR）06-090、美國國家外科輔助乳腺和腸道項(xiàng)目(NSABP)B-46-I/USOR 07132和NSABP B-49，推斷與TC6（6個(gè)周期多西他賽/環(huán)磷酰胺）相比，蒽環(huán)類/紫杉醇化療改善了高危HER2陰性乳腺癌患者的侵襲性DFS，獲得的風(fēng)險(xiǎn)比超過了預(yù)先指定的劣效性邊界。
根據(jù)目前的了解，紫杉醇被視為早期乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)化療的關(guān)鍵部分，因此，進(jìn)一步評估蒽環(huán)類輔助化療對高風(fēng)險(xiǎn)HER2陰性早期乳腺癌患者的影響，必須來自紫杉醇治療的患者隊(duì)列。
發(fā)表在《Br J Cancer》的該項(xiàng)研究，使用隨機(jī)III期研究PlanB和SUCCESS C的個(gè)體患者數(shù)據(jù)（n=5924），使用單變量和調(diào)整后多變量Cox回歸模型，在中高風(fēng)險(xiǎn)HER2陰性早期乳腺癌患者中，比較了6個(gè)周期多西他賽/環(huán)磷酰胺（TC6）或蒽環(huán)類/環(huán)磷酰胺-紫杉醇（AC-T）方案的DFS和OS。
在單變量（DFS：TC vs AT的HR 1.05，95% CI：0.89～1.24，P=0.57；OS：HR 1.00，95%CI：0.80～1.26，P=1.00）和調(diào)整后多變量分析（DFS：HR 1.01，95%CI：0.86～1.19，P=0.91；OS：HR 0.97，95%CI：0.77～1.22，P=0.79）中，對于DFS或OS，AC-T沒有明顯優(yōu)勢。接受TC6方案治療的患者3～4級不良事件顯著減少。
探索性亞組分析顯示，pN2/3患者接受AC-T方案與DFS和OS顯著更好相關(guān)，尤其是在小葉組織病變患者中。
由此，作者認(rèn)為，對于大多數(shù)HER2陰性早期乳腺癌患者，與TC6相比，AC-T不與生存獲益相關(guān)。然而，小葉pN2 / pN3腫瘤患者可能會從含蒽環(huán)類藥化療中獲益。
該項(xiàng)研究是目前規(guī)模最大的評估紫杉醇方案添加到蒽環(huán)類，對中高風(fēng)險(xiǎn)HER2陰性早期乳腺癌影響的研究。所呈現(xiàn)的匯總分析清楚地闡明了乳腺癌輔助治療中TC vs AC-T方案的問題。
數(shù)據(jù)表明，對于HER2陰性早期乳腺癌，6個(gè)周期TC方案是一種毒性較小且有效的化療方案，基于這些結(jié)果，TC6方案的適應(yīng)證可以擴(kuò)大至中風(fēng)險(xiǎn)早期乳腺癌患者。
探索性亞組分析表明，一些高風(fēng)險(xiǎn)患者可能從蒽環(huán)類化療中獲益，改善DFS，但不改善OS。通過額外的交互作用分析，對這些結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步評估表明，對大多數(shù)患者沒有獲益。只有小葉浸潤性pN2/pN3早期乳腺癌亞組在添加蒽環(huán)類后獲得了更好的DFS和OS。
因此，在本文的分析中，只有約2%的HER2陰性早期乳腺癌研究人群蒽環(huán)類化療有明顯獲益，提示這一特定亞組可能具有不同的生物學(xué)特征，研究人員需要更多的信息來更好地了解這一亞組患者。
該項(xiàng)研究結(jié)果表明，僅根據(jù)“淋巴結(jié)陽性”或“組織學(xué)類型”等孤立因素對患者組進(jìn)行簡單分類，可能不足以確定真正能從蒽環(huán)類中獲益的亞組患者。蒽環(huán)類對特定高風(fēng)險(xiǎn)乳腺癌患者的影響，未來有必要在隨機(jī)對照研究中進(jìn)一步闡明。
（選題審校：王冠儒 編輯：常路）
（本文由北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科翟所迪教授及其團(tuán)隊(duì)選題并審校，環(huán)球醫(yī)學(xué)資訊編輯完成。）
參考資料：
Br J Cancer . 2022 Feb 22.
The impact of anthracyclines in intermediate and high-risk HER2-negative early breast cancer-a pooled analysis of the randomised clinical trials PlanB and SUCCESS C
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35194193/
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