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1. ITGB1在泛癌癥中過度表達(dá)

在全癌癥分析中，與正常組織相比，ITGB1在多種腫瘤中明顯過表達(dá)，包括胃腺癌（STAD）、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSC）、食管癌（ESCA）、膽管癌（CHOL）、嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤（PCPG）、腎透明細(xì)胞癌（KIRC）和肝細(xì)胞癌（LIHC）（圖1A，p < 0.05）。人類ITGB1的基因組位置位于染色體10上（圖1B）。來自人類蛋白質(zhì)圖譜的數(shù)據(jù)顯示多種癌細(xì)胞中存在細(xì)胞質(zhì)和膜的染色（圖1C）。

圖1 正常和腫瘤組織中的ITGB1表達(dá)

2. ITGB1在胃癌中的過表達(dá)及與臨床病理特征的相關(guān)性

在FUSCC隊(duì)列中，ITGB1在腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)。GC腫瘤組織中ITGB1的陽性率為61.4%（258/420），遠(yuǎn)高于正常胃粘膜的陽性率（33.3%，9/27，圖1D-G）。ITGB1蛋白表達(dá)與相關(guān)臨床病理特征的關(guān)系。GC中的ITGB1表達(dá)與患者年齡（p < 0.001）、腫瘤分化程度（p = 0.001）和Lauren分類（p < 0.001）顯著相關(guān)。腸型癌中檢測到77.9%（148/190）的腫瘤呈陽性ITGB1蛋白表達(dá)，彌漫型癌中為40.7%（59/145），混合型癌中為53.1%（34/64），不確定型癌中為77.8%（14/18）。陽性ITGB1染色還與腫瘤浸潤深度（p = 0.017）和臨床分期（p = 0.011）相關(guān)。T1期癌中觀察到42.9%（21/49）的ITGB1表達(dá)，T2期癌中為63.0%（34/54），T3 + T4期癌中為64.0%（203/317）（圖2A）。ITGB1的陽性表達(dá)率在晚期腫瘤中高于早期腫瘤。在TCGA-STAD和GSE15459隊(duì)列中也發(fā)現(xiàn)了相同的結(jié)果（圖2B，p = 0.041，圖2D，p = 0.0075）。在ACRG隊(duì)列中，作者注意到ITGB1表達(dá)在晚期胃癌中呈遞增趨勢（圖2C，p = 0.31）。作者還分析了ITGB1過表達(dá)與Lauren分類中主要胃癌亞型（腸型胃癌和彌漫型胃癌）的臨床病理特征之間的關(guān)系。在彌漫型胃癌中，ITGB1表達(dá)與晚期T分期（p = 0.046）和TNM分期（p = 0.021）相關(guān)，但在腸型胃癌中沒有相關(guān)性。ITGB1表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間沒有發(fā)現(xiàn)關(guān)系。作者還分析了FUSCC樣本中ITGB1表達(dá)與總生存期（OS）和無病生存期（DFS）之間的相關(guān)性。與ITGB1陰性表達(dá)患者的預(yù)后相比，ITGB1陽性表達(dá)與胃癌患者的縮短的OS和DFS相關(guān)（圖2E，p = 0.016，p = 0.014）。在腸型胃癌患者隊(duì)列中，ITGB1陽性表達(dá)與OS和DFS呈負(fù)相關(guān)（p = 0.01，p = 0.014）。在ITGB1過表達(dá)的彌漫型胃癌患者中，觀察到OS和DFS縮短的趨勢（p = 0.11，S2D，p = 0.075）。TCGA-STAD、ACRG和GSE15459數(shù)據(jù)集也顯示高ITGB1表達(dá)的患者預(yù)后顯著較差（圖2F-H，p < 0.01；圖S1B，p < 0.01）。

3. ITGB1的過表達(dá)與胃癌中Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路的激活相關(guān)

Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路已被確認(rèn)為整合素家族成員的致癌功能下游信號(hào)的核心調(diào)節(jié)因子。β-連環(huán)蛋白是Wnt信號(hào)通路的關(guān)鍵分子，β-連環(huán)蛋白的核/細(xì)胞質(zhì)定位可用作Wnt信號(hào)通路激活的標(biāo)志。首先，作者觀察了FUSCC樣本中ITGB1表達(dá)與β-連環(huán)蛋白定位的相關(guān)性。在387例中進(jìn)行了β-連環(huán)蛋白免疫組化染色。在ITGB1陽性染色的病例中（n = 248），69例（69/248，27.8%）檢測到β-連環(huán)蛋白在核/細(xì)胞質(zhì)中的積累。在ITGB1陰性病例中（n = 139），15.1%的病例（21/139）顯示β-連環(huán)蛋白在核/細(xì)胞質(zhì)中的積累。在ITGB1陽性病例中，33.9%的彌漫型病例（20/59）和25.5%的腸型病例（36/141）觀察到β-連環(huán)蛋白在核/細(xì)胞質(zhì)中的積累，而在ITGB1陰性彌漫型GC的20.0%病例（17/85）和ITGB1陰性腸型GC的18.4%病例（7/38）中觀察到。與ITGB1陰性組相比，ITGB1陽性染色組中更頻繁地觀察到β-連環(huán)蛋白的核/細(xì)胞質(zhì)積累。此外，免疫組化染色顯示ITGB1與β-連環(huán)蛋白在腫瘤標(biāo)本的某些區(qū)域明顯共定位（圖3A-D）。

4. ITGB1在胃癌中的過表達(dá)與免疫抑制因子相關(guān)

ITGB1是Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路的上游分子之一，作者發(fā)現(xiàn)它與GC中Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路的激活相關(guān)。需要探索ITGB1與GC中腫瘤免疫抑制之間的關(guān)系。在TCGA-STAD/ACRG/GSE15459隊(duì)列中，作者的分析結(jié)果顯示ITGB1表達(dá)與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和泛纖維母細(xì)胞TGF/beta反應(yīng)特征（Pan_F_TBRs）呈正相關(guān)（圖4A-F，p < 0.001）。高ITGB1表達(dá)與抗原處理機(jī)制（APM）、DNA損傷修復(fù)（DDR）、錯(cuò)配修復(fù)和TME評(píng)分特征呈負(fù)相關(guān)（圖4A-F，p < 0.001）。在TCGA-STAD和ACRG隊(duì)列的GC數(shù)據(jù)庫中，發(fā)現(xiàn)了ITGB1表達(dá)與代表性的不成熟樹突狀細(xì)胞（imDC）、髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）信號(hào)基因之間的相關(guān)性（圖4G-H，p < 0.01）。在GSE15459隊(duì)列中，高ITGB1組中imDC和Treg的表達(dá)也較高。

這些結(jié)果表明ITGB1與GC中的免疫抑制因子相關(guān)。

免疫抑制細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中產(chǎn)生免疫抑制因子，促進(jìn)免疫逃逸，導(dǎo)致T細(xì)胞功能失調(diào)。因此，作者根據(jù)TCGA-STAD/ACRG/GSE15459隊(duì)列中ITGB1的表達(dá)水平對(duì)患者進(jìn)行分層，并分析這兩個(gè)亞組中免疫抑制因子的表達(dá)情況。作者發(fā)現(xiàn)ITGB1表達(dá)組中IL-10的表達(dá)水平升高（圖4J-L），這一結(jié)果在FUSCC隊(duì)列中通過免疫組化（IHC）得到驗(yàn)證。52個(gè)胃癌組織樣本中檢測到IL-10的表達(dá)（圖4M-P）。在ITGB1陽性表達(dá)組中，有80.6%（25/31）的腫瘤細(xì)胞表達(dá)IL-10，而在ITGB1陰性表達(dá)組中，只有28.6%（6/21）的腫瘤細(xì)胞表達(dá)IL-10（p < 0.001）。與TCGA-STAD/ACRG/GSE15459隊(duì)列的結(jié)果一致，ITGB1陽性的胃癌顯示出更高水平的免疫抑制因子IL-10的表達(dá)。此外，作者評(píng)估了免疫檢查點(diǎn)，如PD-L1、CTLA-4、TIM3、IDO1、LAG3和PD-1，以確認(rèn)胃癌中與ITGB1表達(dá)相關(guān)的免疫抑制性腫瘤微環(huán)境。結(jié)果顯示，高ITGB1組中PD-L1和TIM3的表達(dá)顯著增加（p < 0.05).

圖4  ITGB1與腫瘤微環(huán)境特征相關(guān)聯(lián)

5. ITGB1作為預(yù)測胃癌免疫治療效果的潛在標(biāo)志物

作者進(jìn)一步探索了ITGB1表達(dá)水平高低的患者的突變情況。作者發(fā)現(xiàn)，ITGB1表達(dá)低的患者腫瘤突變負(fù)荷顯著高（圖5A，p = 0.006）。腫瘤圖譜顯示，低ITGB1亞組在前20個(gè)基因中呈現(xiàn)更廣泛的突變（圖5B–C）。接下來，作者使用TIDE預(yù)測了TCGA-STAD/ACRG/GSE15459隊(duì)列中的免疫治療反應(yīng)。值得注意的是，ITGB1表達(dá)低的患者顯示出顯著低的TIDE分?jǐn)?shù)和顯著高的治療反應(yīng)比率（圖5D–F，p < 0.001），這可能表明ITGB1是胃癌免疫治療療效的潛在預(yù)測因子。

圖5  ITGB1與胃癌的腫瘤突變負(fù)荷之間存在相關(guān)性

總結(jié)

高ITGB1表達(dá)在GC中表示預(yù)后不良和對(duì)免疫治療反應(yīng)更差，通過激活Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路。ITGB1陽性表達(dá)與GC環(huán)境中的一些免疫抑制因子相關(guān)。ITGB1可能是Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路激活的GC中的免疫治療靶點(diǎn)，需要進(jìn)一步研究來確認(rèn)。