日常生活中，經(jīng)?？吹竭@樣的事情，有些人經(jīng)常感冒，幾乎每次流感出現(xiàn)都不落下；另一類人就會很少感冒，甚至一年都不一定有一次。
為什么差異這么大呢？有人可能會說：是免疫力的差別吧，有些人天生免疫力就好。
不同人的免疫狀態(tài)確實差異很大，但同一個人的免疫狀態(tài)也并非一成不變。有的人從前幾乎不感冒到后來經(jīng)常感冒，有的人曾經(jīng)經(jīng)常感冒后來卻很少感冒。原因還是要從機理談起。
對于呼吸道感染，除了前幾期介紹過的病原體特征、免疫系統(tǒng)功能狀態(tài)、黏膜免疫狀態(tài)和發(fā)燒咳嗽等防御反應(yīng)，人體還有一個特別重要的，可針對所有病原體的先天防御機制——黏膜纖毛清除功能。
——有效咳嗽的關(guān)鍵在于纖毛清除運動
在盤點那些拖免疫后腿的行為2：不要害怕咳嗽，食與心介紹了咳嗽在呼吸道感染中的作用，在對抗呼吸道病原體感染的戰(zhàn)爭中，能發(fā)揮防御作用的咳嗽是將氣道黏液捕捉到的病原體反推出去的咳嗽。這種有效咳嗽的關(guān)鍵不在于在于調(diào)節(jié)呼吸的肌肉或者咳嗽的強弱，而在于呼吸管道能否把下呼吸道捕捉到的帶病原體的黏液反推回到咽部，這種運輸機制就是纖毛清除運動。
纖毛清除運動是呼吸道（特別是肺）的基本先天防御機制。氣道上皮表面纖毛的跳動可產(chǎn)生協(xié)調(diào)的定向運動，將困在氣道粘液層中的病原體和微粒向外推向鼻子或咽喉，通過咳嗽、鼻涕或吞咽將其消除。這些黏液多數(shù)是在不知不覺中被咽下去，或者通過咳嗽輔助下吞咽下去的，然后用消化道酶和共生菌來處理這些病原體；也有另類就是被以“吐痰”的方式排出體外，最后被太陽輻射的紫外線或者人為散布的消毒劑來消滅這些病原體。
這種機制也被形象地稱為氣道自動扶梯。人體的肺是向下不斷分支的二分叉結(jié)構(gòu)，與自然環(huán)境下物體或者顆粒從上往下運動不同，隨著呼吸從口鼻進入肺部的顆?；蛘卟≡w通常不會沉積在肺部，而是被黏液捕捉后乘坐纖毛自動扶梯自下往上運送離開肺部，從而避免損害或者感染肺。
在如何應(yīng)對新冠病毒對肺排毒功能的破壞，食與心介紹了纖毛清除功能在對抗病毒感染（特別是新冠病毒感染）中的作用，以及怎樣增強纖毛清除功能，本期將帶領(lǐng)大家詳細(xì)了解這種重要的肺部先天防御機制。
——纖毛清除功能的生理基礎(chǔ)
人的呼吸道（氣道）主要功能在于氣體交換，為人體提供生存必需的氧氣。
解剖學(xué)上，人體呼吸道可分為上呼吸道（鼻、咽）和下呼吸道（氣管支氣管和肺）。下呼吸道是一種從氣管到肺泡的二叉空心管分支結(jié)構(gòu)，從氣管到肺泡有多達 23 代的分支結(jié)構(gòu)，內(nèi)襯一層連續(xù)的假復(fù)層上皮細(xì)胞。
從功能上，呼吸道分為傳導(dǎo)氣道（從鼻子到小支氣管）和呼吸氣道（從肺泡管到肺泡）。呼吸氣道負(fù)責(zé)氣體交換，傳導(dǎo)氣道不僅僅是氣體傳輸?shù)墓艿?，還負(fù)責(zé)將進入氣道的異物清除出去，清理的效果取決于黏膜纖毛清除功能。
上圖可以看到，在黏膜纖毛的上層有兩道粘液屏障，肉色和綠色。最上側(cè)肉色的粘液比較粘稠，專門用黏附形式捕捉各種吸入的顆粒物和病原體，下層綠色部分比較稀，有助于纖毛正常跳動傳輸那層粘稠的、“拖泥帶水”的濃液到上呼吸道乃至喉管。這個過程就像上行的滾梯，負(fù)載多沉重的物體都不會讓上行減速。
呼吸道黏膜纖毛清除功能的主要生理基礎(chǔ)在于其獨特的氣道黏膜組成。
氣道表面層（直接接觸空氣）是濃稠的黏液，這些黏液中包含有黏蛋白、抗菌肽和免疫球蛋白等活性物質(zhì)，負(fù)責(zé)捕捉隨空氣進入的異物。
氣道表面層下面則是上皮細(xì)胞。除了鼻前庭部位屬于復(fù)層鱗狀上皮，傳導(dǎo)氣道的上皮屬于假復(fù)層纖毛柱狀上皮，肺泡則屬于單層扁平上皮。
傳導(dǎo)氣道上皮主要由纖毛細(xì)胞、分泌細(xì)胞、基底細(xì)胞和俱樂部細(xì)胞組成。
在氣管，60%的上皮細(xì)胞為纖毛細(xì)胞，20%為分泌細(xì)胞（主要是杯狀細(xì)胞）。隨著氣道深入和分支，纖毛細(xì)胞和杯狀細(xì)胞的百分比減少，俱樂部細(xì)胞及其他類型細(xì)胞數(shù)量增加。在肺部深處，肺泡由薄的 I 型和 II 型肺泡細(xì)胞組成，它們分別參與氣體交換和表面活性劑的產(chǎn)生。
纖毛細(xì)胞是終末分化的上皮細(xì)胞群，具有細(xì)長的柱狀外觀，不過其更顯著的特征是具有大量細(xì)長的纖毛。每個纖毛細(xì)胞可擁有100-300根的纖毛，纖毛直徑約0.2-0.3微米，隨著氣道深入變細(xì)而纖毛長度逐漸縮短，范圍從上呼吸道約7微米到小支氣管約4 微米。別看這些小小的“毛刷子”，它們對人類的最重要氣體交換和空氣過濾系統(tǒng)來說至關(guān)重要。想象一下，如果氣管出了問題不得不插管呼吸的時候，有什么樣的機制能夠完善這種精致的過濾系統(tǒng)呢？不可能！
杯狀細(xì)胞可以想象，是主要的內(nèi)分泌細(xì)胞類型，杯口可分泌多種類型黏蛋白；小氣道的漿液細(xì)胞和俱樂部細(xì)胞能產(chǎn)生顆粒和水樣分泌物。這些分泌物與粘膜下漿液腺的分泌物共同構(gòu)成了氣道表面層的黏液主體。氣道表面層的黏液不僅能調(diào)溫（加熱或冷卻）和濕潤吸入的空氣，還能捕捉/截留隨著空氣進入的病原體和顆粒等異物。
基底細(xì)胞是纖毛細(xì)胞和分泌細(xì)胞的祖細(xì)胞，在多種轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié)下可分化為纖毛細(xì)胞或者漿細(xì)胞。比如激活Notch信號通路信號通路能促進基底細(xì)胞分化為分泌細(xì)胞，而抑制Notch 信號通路信號通路則能促進基底細(xì)胞分化為纖毛細(xì)胞。
基底細(xì)胞作為干細(xì)胞/祖細(xì)胞發(fā)揮作用，通過產(chǎn)生中間未分化細(xì)胞（俱樂部細(xì)胞）來應(yīng)對細(xì)胞衰老和損傷，然后在大氣道和小氣道中以 7-8 :1 的比例分化為纖毛細(xì)胞和分泌細(xì)胞。
氣道上皮細(xì)胞之間則通過緊密連接、黏附鏈接和E-鈣黏蛋白等連接在一起，阻止異物從氣道腔內(nèi)進入體內(nèi)（黏膜之內(nèi)）。
纖毛之間的黏液層被稱為纖毛周層（或者內(nèi)側(cè)黏液層），氣道表面層黏液則常被稱為外側(cè)黏液層。兩者都具有重要的潤滑效果，但黏蛋白種類和水含量有明顯差異，氣道表面層黏液更加黏稠，適于捕捉/截留異物，而纖毛周層黏液則較為稀薄。
氣道表面層與纖毛頂端Na+和H2O/CL-離子通道相互協(xié)作的水合作用能促進有效的纖毛跳動。纖毛周層能潤滑保護纖毛，并阻止外來物質(zhì)進入以防干擾纖毛跳動。
有效的纖毛清除功能既需要足夠的黏液截留異物，也需要纖毛持續(xù)跳動以推動捕捉有異物的黏液往外運輸。黏液特性取決于水合作用和分泌細(xì)胞的黏蛋白；運輸動力則取決于纖毛細(xì)胞的協(xié)調(diào)運動和功能。
粘液是粘蛋白、多種抗菌蛋白、代謝物、液體和電解質(zhì)的復(fù)雜混合物，主要由上皮分泌細(xì)胞和粘膜下腺的杯狀細(xì)胞和漿液細(xì)胞分泌。黏液豐度和組成沿肺的頭尾軸變化，并對環(huán)境暴露和炎癥做出反應(yīng)。
纖毛是纖毛清除運動的關(guān)鍵推進器。正常纖毛以12-15赫茲的頻率異時跳動，并以4-20毫米/分鐘的速度由下向上推動粘液。正常情況下每天咳出或吞咽的粘液總量約為30毫升。纖毛細(xì)胞通過多個細(xì)胞高度協(xié)調(diào)的平面內(nèi)纖毛跳動實現(xiàn)這一點，從而在上皮表面產(chǎn)生波浪狀運動。纖毛在向前沖程中與粘液層接觸，并在反向沖程中從其下方穿過，從而推動它向前。肺的活動纖毛能夠通過協(xié)調(diào)跳動施加機械力，從而在氣道內(nèi)產(chǎn)生定向流動的呼吸液（即粘液）。
上圖為人類纖毛發(fā)動機示意圖！生命進化巧奪天工的設(shè)計，是不是很神奇？
纖毛跳動頻率、功能和次數(shù)可因顆粒物類型（PM2.5—10）、氣道感染、呼吸道微生物群類型、藥物和劇烈運動而改變。 此外，吸煙和衰老也會降低纖毛搏動頻率，導(dǎo)致老年人呼吸道感染的發(fā)病率增加。
——纖毛清除功能與呼吸道感染
纖毛清除運動是對抗呼吸道感染和慢性氣道疾病重要防御機制，破壞纖毛清除功能則能促進病原體定植和感染。
雖然各種呼吸道病毒感染都會破壞氣道黏膜屏障，但新冠病毒感染纖毛細(xì)胞相當(dāng)于對人體纖毛清除功能的定向爆破，或者說在氣管里插入了一個不能吸附病毒和顆粒物的塑料管道，所以感染后癥狀往往比其他病毒感染更嚴(yán)重。
粘液病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒和鼻病毒等其他呼吸道病毒中也發(fā)現(xiàn)了這種對纖毛上皮細(xì)胞的選擇性附著。
除了病毒，許多細(xì)菌也會通過降低纖毛跳動頻率、破壞纖毛協(xié)調(diào)和誘發(fā)纖毛運動障礙等機制損害纖毛功能。人的呼吸道中生活著多種微生物（即氣道菌群），目前已經(jīng)確認(rèn)博德特氏菌、綠膿桿菌、卡他莫拉氏菌、肺炎支原體和胸膜肺炎放線桿菌，肺炎球菌、克雷伯氏菌等為了利己的原因會選擇性地靶向結(jié)合纖毛細(xì)胞，阻止或降速纖毛跳動，避免纖毛清除運動將它們推出氣道，對健康而言就是加大了風(fēng)險。
兒童復(fù)發(fā)性支氣管炎就與纖毛細(xì)胞丟失導(dǎo)致的纖毛清除功能降低密切相關(guān)。
——先天性纖毛清除運動障礙與呼吸道感染
纖毛清除功能障礙時，氣道抗感染能力明顯降低，肺部感染風(fēng)險會大幅增加。
先天性的纖毛運動功能障礙并不多見，主要是兩種遺傳性疾?。涸l(fā)性纖毛運動障礙（PCD）和囊性纖維化。
PCD是一種運動纖毛的常染色體隱性遺傳病癥。它最初被稱為 Kartagener 綜合征，即慢性鼻竇炎、支氣管擴張和內(nèi)臟反轉(zhuǎn)的三聯(lián)征。研究者隨后發(fā)現(xiàn)男性不育與 Kartagener 綜合征有關(guān)，并且在精子和呼吸道上皮細(xì)胞中均能觀察到動力蛋白臂缺陷，導(dǎo)致該綜合征被命名為“不動纖毛綜合征”。當(dāng)認(rèn)識到具有纖毛運動但粘膜纖毛清除無效的患者亞組表現(xiàn)出相同的臨床綜合征時，該疾病被重新命名為 PCD。
PCD 的臨床表現(xiàn)包括慢性中耳炎、短暫性聽力損失/言語延遲、鼻塞、慢性鼻竇炎、反復(fù)下呼吸道感染、支氣管擴張、男性不育、新生兒器官偏側(cè)缺陷（50% 的病例）和新生兒呼吸道障礙。
胚胎發(fā)生中的器官側(cè)向性是由單個專門纖毛的正常旋轉(zhuǎn)運動決定的，該纖毛在腹側(cè)節(jié)點的每個細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)，它定義了發(fā)育中胚胎的左右對稱性 。沒有這種特殊纖毛的正常定向運動，器官放置是隨機的，這就是為什么在大約 50% 的 PCD 患者中發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟倒位。
顯微檢測可發(fā)現(xiàn)患者的纖毛動力蛋白臂確實或者過短，纖毛搏動頻率降低，這些都會削弱纖毛運動能力。
PCD 中的肺部疾病是由粘膜纖毛清除缺陷引起的，并且由于反復(fù)的呼吸道感染而隨著時間的推移而惡化 。幾乎所有成年患者都會出現(xiàn)支氣管擴張。肺功能檢查通常顯示阻塞性通氣障礙，伴或不伴空氣滯留；還觀察到混合的阻塞性和限制性模式。管理以氣道清除療法、使用抗生素治療肺部感染、常規(guī)免疫接種和避免接觸煙草煙霧為中心。
——囊性纖維化與纖毛清除功能缺陷有關(guān)
囊性纖維化 (CF) 是一種由囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)因子 (CFTR) 基因突變引起的遺傳性疾病。這種疾病主要在白人中出現(xiàn)，北歐血統(tǒng)新生兒中約2500例中就會出現(xiàn)1例。盡管受影響的嬰兒出生時肺部看似正常，但由于粘膜纖毛清除異常引起慢性肺病發(fā)展，導(dǎo)致反復(fù)感染和支氣管擴張的發(fā)展。
CF患者的異常粘膜纖毛清除是由氣道粘液的異常生物物理特性引起的。CFTR 基因編碼在上皮細(xì)胞頂端表達的 cAMP 調(diào)節(jié)的氯離子通道 。該通道調(diào)節(jié)氯離子分泌，還調(diào)節(jié)其他膜蛋白，包括上皮鈉通道 (ENaC) 。因為 CFTR 和 ENaC 都控制水通過上皮細(xì)胞的運動，CFTR 功能障礙導(dǎo)致氯化物和碳酸氫鹽的分泌受損，液體吸收增加、上皮表面脫水和異常氣道粘液中粘蛋白濃度改變。這導(dǎo)致粘液層高度粘附。
未能清除這些異常分泌物的情況在出生后不久就很明顯，CF 新生兒在出生后 48 小時就內(nèi)檢測到細(xì)支氣管粘液栓。除了異常的水合狀態(tài)外，粘液分泌過多最終會因反復(fù)感染和持續(xù)炎癥而發(fā)生；這進一步惡化了粘液的物理特性和清除。
CF 患者氣道纖毛的電子顯微鏡顯示與慢性支氣管炎患者對照組中觀察到的變化相似，包括復(fù)合纖毛、細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)過多以及微管雙聯(lián)體數(shù)量或排列異常 。隨著疾病的進展，氣道會出現(xiàn)鱗狀化生和發(fā)育異常、纖毛缺失區(qū)域、纖毛內(nèi)動力蛋白臂缺失等病理特征。
CF 在歷史上被認(rèn)為是一種致命的兒童疾病，但隨著治療的改進，包括抗生素和氣道清除治療，現(xiàn)在患者平均預(yù)期壽命約為 37 歲。
——慢性阻塞性肺病與氣道清除功能降低有關(guān)
有些人可能覺得濕咳是有效的咳嗽，充足的黏液更更好捕捉病原體。實際上并沒有這么簡單，捕捉住病原體后，黏液能否運輸出去也是關(guān)鍵。
當(dāng)黏液過多，纖毛運動無法及時將黏液運輸出去時就會阻礙呼吸，甚至形成氣管/支氣管/肺栓塞，讓人極為不適，這種情況在慢性阻塞性肺病/慢阻肺（COPD）中很常見。
慢阻肺是一種進行性、慢性、炎癥性肺部疾病，其特征是肺氣腫和慢性支氣管炎，阻塞氣流通過呼吸道，使患者呼吸困難并導(dǎo)致喘息。全世界約有2.51億慢阻肺患者，雖然中國人口只占世界總?cè)丝诘?/7，而患者1/3以上卻在中國。
慢阻肺的發(fā)生主要是長期吸入有毒氣體和顆粒導(dǎo)致，比如煙草煙霧（一手煙或者二手煙）。這些氣態(tài)顆粒使支氣管粘膜發(fā)炎，導(dǎo)致慢性支氣管炎，其特征是經(jīng)常產(chǎn)生咳嗽和粘液。
研究發(fā)現(xiàn)，慢性阻塞性肺病患者存在顯著氣道上皮功能障礙；纖毛變短（COPD患者纖毛<健康抽煙者<不抽煙者），纖毛自噬增加，纖毛再生減少；杯狀細(xì)胞增加（杯狀細(xì)胞增生），分泌的黏液增加；上皮細(xì)胞之間的緊密連接受損，上皮滲透性增加；上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，上皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)類型改變，這是是纖維化/癌變的前兆。
這些會導(dǎo)致纖毛清除功能嚴(yán)重受損，黏液運送出去的速度減慢，感染風(fēng)險增加（綠膿桿菌等機會菌繁殖和停留時間增加），黏膜屏障功能受損，呼吸能力降低。
——哮喘與氣道清除功能損傷有關(guān)
哮喘是一種主要的非傳染性慢性疾病，由過敏原暴露引起的呼吸道炎癥和收縮引起。
哮喘患者的黏膜纖毛清除功能也有明顯損傷。致命性哮喘病例的尸檢標(biāo)本顯示纖毛脫落、支氣管上皮細(xì)胞脫落和粘液清除失敗導(dǎo)致支氣管堵塞?；加邢膬和统扇说纳掀せ顧z電子顯微鏡顯示纖毛細(xì)胞受損，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體出現(xiàn)空泡化，纖毛丟失，纖毛結(jié)構(gòu)異常。
與健康對照相比，中度和重度哮喘的纖毛搏動頻率降低，并且纖毛搏動方向紊亂，有更多運動障礙和不動的纖毛。
食與心溫馨總結(jié)：纖毛清除功能是肺部的基礎(chǔ)保護性防御機制，在抵抗感染和保持呼吸道健康中發(fā)揮著重要作用。杯狀細(xì)胞負(fù)責(zé)分泌粘液，這些粘液不僅能潤滑保護氣道黏膜，還能捕捉病原體和異物，并將它們與上皮細(xì)胞間隔開來；纖毛細(xì)胞的協(xié)調(diào)跳動推動粘液離開下呼吸道，自下而上運輸?shù)娇谘剩瑲獾赖倪@種保護機制被稱為黏膜纖毛清除運動，也被形象地叫做纖毛自動扶梯。
在一些遺傳疾病，如原發(fā)性纖毛運動障礙和囊性纖維化中，患者的纖毛清除功能有先天缺陷，無法有效排出異物和病原體，患者更容易出現(xiàn)嚴(yán)重肺部感染和疾病。而在慢性阻塞性肺病和哮喘等慢性氣道疾病患者中，纖毛清除功能也明顯受損。
在呼吸道感染時，有效的纖毛清除功能能促進人體排出病原體，阻止病原體感染和入侵，促進康復(fù)。而纖毛清除運動受損時，不僅病原體更容易入侵感染擴增，一些條件致病菌還可能在氣道長期留存，從而出現(xiàn)反復(fù)感染的情況。
看完這篇文章大家都能了解到，我們的呼吸管中的這些小毛刷竟然對我們有如此重要、決定生死和生命質(zhì)量的作用。保護好它們無異于保護自己的生命。不論是癌癥患者，還是老年癡呆帕金森漸凍人癥患者，最終死亡原因更多的不是疾病本身，而是這些小毛刷不再起作用導(dǎo)致了肺部深度感染而失去生命。那么同理，治療這些疾病的時候，吃什么食物，吃什么藥物都必須要考慮到對這些小毛刷的功能是否有保護作用。
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