專家審核：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶 教授
近年來，癌癥已經(jīng)成為人類面臨的嚴(yán)峻健康挑戰(zhàn)。尤其是卵巢癌，作為女性最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率一直處于較高的水平。雖然目前已經(jīng)有一些治療方法和藥物可以對卵巢癌進行治療，但它們都存在一定的局限性，因此需要尋找更加有效和可靠的治療方法。在第29個全國腫瘤防治宣傳周之際，我們來介紹卵巢癌治療的黑科技——免疫細胞治療。
針對免疫細胞治療卵巢癌，Gynecologic Oncology雜志發(fā)布的綜述[1] 在Pubmed數(shù)據(jù)庫和國際試驗注冊clinicaltrials.gov中進行了文獻檢索，分析了6項與NK細胞治療卵巢癌相關(guān)的臨床試驗，得出了以下幾點結(jié)論：
NK細胞在卵巢癌治療中的作用
近年來，使用自然殺傷（NK）細胞治療惡性腫瘤的方法備受關(guān)注。NK細胞是一種具有天然免疫功能的淋巴細胞，可以通過殺傷被感染細胞和癌細胞等異物來應(yīng)對感染和腫瘤等疾病。與T細胞不同的是，NK細胞具有天然的抗腫瘤能力，還可以分泌多種細胞因子來招募和激活其它免疫細胞，從而協(xié)調(diào)整個免疫系統(tǒng)的反應(yīng)。
在卵巢癌治療中，NK細胞的主要作用是識別和消滅癌細胞。通過與卵巢癌細胞的表面受體相互作用， NK細胞可以釋放多種細胞因子來殺傷和清除癌細胞。例如，NK細胞可以通過細胞間黏附分子-1 (ICAM-1) 和淋巴細胞功能相關(guān)抗原-3 (LFA-3) 等表面受體與癌細胞相互作用。在結(jié)合這些受體后，NK細胞會釋放腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和干擾素-γ（IFN-γ）等細胞因子來殺傷和清除癌細胞，并促進其它免疫細胞的參與。
此外，NK細胞還能夠產(chǎn)生記憶效應(yīng)，能夠識別和殺傷之前接觸過的同一抗原的腫瘤細胞。這也說明了NK細胞對于卵巢癌治療的重要性，可望發(fā)揮類似于T細胞的治療效果。
NK細胞治療卵巢癌的研究進展
利用NK細胞治療卵巢癌的研究取得了一系列進展。首先，通過從正常人的外周血中分離出自然NK細胞，并經(jīng)過前處理、激活和擴增等操作，可以獲得高效的NK細胞治療劑。這些治療劑可以直接注射到患者體內(nèi)，以提高NK細胞在清除卵巢癌細胞方面的效果。此外，也可以將NK細胞與其它免疫細胞（如重組T細胞）聯(lián)合起來，形成具有更廣泛抗癌特異性和殺傷效果的復(fù)合免疫治療劑。這些治療劑可以借助多種途徑（如局部注射、靜脈注射和局部放療等）輸送到患者身體中。
目前， NK細胞治療卵巢癌的臨床試驗也在進行中。例如，這篇綜述介紹了一項臨床研究[1]，該研究招募了20名化療耐藥性卵巢癌患者。治療組在接受化療同時應(yīng)用了由自身外周血中NK細胞構(gòu)建的治療方案。結(jié)果表明，使用NK細胞治療可以有效減緩腫瘤的生長并增強患者免疫系統(tǒng)的反應(yīng)。
另一項前瞻性隨機試驗招募了50名手術(shù)后檢測到外周血NK細胞活性低于40%的晚期卵巢癌患者。治療組在接受化療同時應(yīng)用NK細胞治療，在控制組中僅進行了化療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用NK細胞治療可以大大延長患者的生存時間和提高生存率。
美國研究團隊正在開發(fā)一種名為"bb2121-EGFRt-NKCS1"的療法[2]，該療法結(jié)合了自體NK細胞和CAR-T細胞技術(shù)，使得NK細胞可以通過定向重組技術(shù)識別癌癥細胞并殺死這些細胞。這是一個極為前沿的療法，對于卵巢癌的治療具有非常重要的意義。
NK細胞治療卵巢癌的研究進展和結(jié)果（圖源文獻1）
NK細胞治療的前景和挑戰(zhàn)
雖然使用NK細胞治療卵巢癌具有很多的優(yōu)勢和潛力，但是在實際應(yīng)用中還會面臨很多挑戰(zhàn)和問題。
首要是免疫逃避（Immunoevasion）機制和免疫抑制這些因素的影響，這兩種情況均可能降低NK細胞治療卵巢癌的效果。
具體來說，有時候腫瘤細胞會采用一些特殊的方式來逃避或繞過免疫系統(tǒng)的識別和攻擊。例如，某些癌細胞可能通過改變表面受體的表達來減弱NK細胞的殺傷能力。此外，其它的一些機制，如細胞周期調(diào)控和凋亡等也會對NK細胞的效果產(chǎn)生一定的負(fù)面影響。因此，需要深入了解這些機制，并尋找合適的方法來克服它們。
另一個重要問題是，目前我們對于NK細胞的應(yīng)用范圍和適應(yīng)癥等問題還不夠明確。雖然使用NK細胞治療卵巢癌已經(jīng)取得了一些進展，但是在其他類型的癌癥中的應(yīng)用還需要進一步驗證。此外，NK細胞治療是否可以作為單獨的療法，或者需要與其它治療方法聯(lián)合使用等問題也需要進一步研究和探索。
總之，雖然使用NK細胞治療卵巢癌具有很多的優(yōu)勢和潛力，但仍需要開展更加深入的研究，并采取科學(xué)的方法來解決現(xiàn)有的問題和挑戰(zhàn)。只有這樣，我們才能在治療卵巢癌和其他類型的癌癥方面取得更加顯著的進展。
總體來說，使用NK細胞治療卵巢癌是一種非常具有前景和潛力的方法。通過了解NK細胞在卵巢癌治療方面的作用、研究進展以及相關(guān)的挑戰(zhàn)和問題，可以為使用該方法進行卵巢癌治療提供更加全面和系統(tǒng)的指導(dǎo)。未來， NK細胞治療卵巢癌要取得更大的突破，需要不斷地深入研究和探索。
參考文獻：
1. Harnessing natural killer cells for the treatment of ovarian cancer Janneke S. Hoogstad-van Evert a,b,c, , Ruud Bekkers d,e , Nelleke Ottevanger f , Joop H. Jansen b , Leon Massuger a , Harry Dolstra b
2. Raje N, Berdeja J, Lin Y, Siegel D, Jagannath S, Madduri D, Liedtke M, Rosenblatt J, Maus MV, Turka A, Lam LP, Morgan RA, Friedman K, Massaro M, Wang J, Russotti G, Yang Z, Campbell T, Hege K, Petrocca F, Quigley MT, Munshi N, Kochenderfer JN. Anti-BCMA CAR T-Cell Therapy bb2121 in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2019 May 2;380(18):1726-1737. doi: 10.1056/NEJMoa1817226. PMID: 31042825; PMCID: PMC8202968.
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