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撰文：福建醫(yī)科大學 YANG

專家審核：江蘇大學附屬醫(yī)院 李晶 教授

近年來，細胞療法為眾多疾病的再生治療帶來了巨大的希望。最近干細胞修復大腦損傷的臨床研究方面取得了突破性進展，不過將細胞療法應用于大腦損傷的治療結(jié)果仍然有待提高。

近日，瑞士科學家在國際期刊《The Neuroscientist》發(fā)表相關(guān)綜述[1]，總結(jié)了干細胞療法的前景及局限性，并提出了五條原則來推進干細胞療法在大腦損傷修復中的應用，文章側(cè)重于中風的細胞療法，但同樣也適用于其他腦部疾病。

中風是世界范圍內(nèi)導致殘疾和死亡的主要原因，據(jù)估計，全球因中風造成的損失超過7210億美元(占全球GDP的0.66%)。從1990年到2019年，中風發(fā)病率增加70.0%，因中風死亡人數(shù)增加43.0%[2]。

然而，目前對于中風還缺少有效治療手段，迅速修復甚至逆轉(zhuǎn)中風后腦損傷成為一大研究熱點。近年來，隨著再生醫(yī)學的迅猛發(fā)展，也給中風后腦損傷修復帶來了希望，然而，中風的異質(zhì)性給干細胞療法的臨床應用帶來了不小挑戰(zhàn)。因此，上述文章確定了干細胞療法在中風治療中的五個主要的限制及未來突破點，并利用細胞和基因工程領域的最新進展提供了相應的解決方案[1]。

圖片來自文獻[1]

各種來源的干細胞均被認為可以成功地完成中風后腦損傷修復的細胞治療，包括成體干細胞、胚胎干細胞或誘導多能干細胞(iPSCs)。然而，所有類型的細胞在其適用性方面都存在局限性。未來仍然需要更多的研究探索以解決局限性。

臨床上，最常用的成體干細胞來源是間充質(zhì)干細胞，因為它們易于獲得和分離。間充質(zhì)干細胞可提供營養(yǎng)支持，但不能分化為神經(jīng)譜系；間充質(zhì)干細胞主要發(fā)揮著旁分泌作用及營養(yǎng)支持作用。

與成體干細胞相比，胚胎干細胞具有更強的分化為多種細胞類型的能力，并且可以無限增殖。然而，它們的應用受到嚴重的倫理問題的限制，而且他們有更高的致瘤風險。

隨著誘導多能干細胞(iPSCs)的引入，倫理方面的擔憂得到了克服。iPSCs是通過將體細胞重編程為多能胚胎干細胞樣狀態(tài)而產(chǎn)生的，在移植之前，iPSCs通常被分化成所需的神經(jīng)細胞類型，并通過增殖再移植到特定大腦部位以促進大腦再生[1]。

圖片來自文獻[3]

如何保證移植細胞最大化到達及定植于受損大腦，這是目前有待探討的一大問題，盡管臨床前的細胞治療研究傾向于腦內(nèi)局部移植，但超過一半的臨床試驗更傾向于通過血管注射來移植細胞。

該領域面臨著一個兩難境地：腦內(nèi)局部細胞移植有望實現(xiàn)最大療效，但注射的相關(guān)風險阻礙了其廣泛應用。此外，血管注射是微創(chuàng)的；然而，大多數(shù)細胞最終進入了非靶器官，因此治療效果大打折扣。同時，根據(jù)移植細胞類型、腦損傷的時間和嚴重程度以及相關(guān)的血腦屏障損傷等，到達受損大腦的細胞數(shù)量也有所差異。

為了提高移植干細胞的靶向富集及駐留，研究人員開發(fā)了多種聯(lián)合手段，如在局部注射時，利用水凝膠包裹移植細胞群，這種方法增強了移植物的駐留力和存活率，同時改善了移植物的成熟度；此外，在全身注射時，可仿照嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）治療癌癥的原理，在移植細胞表面裝飾上可靶向卒中相關(guān)多肽的抗體，可能會增強移植物在損傷部位的歸巢，并在全身應用后提供更有針對性和更有效的細胞治療[1]。

中風后腦組織在急性期形成一個有害的環(huán)境，具有高水平的炎癥、氧化應激、細胞死亡和碎片，這降低了移植細胞的存活機會。因此，為了避免上述有害環(huán)境，細胞治療的最佳治療窗口估計是在卒中后幾天至1周，以確保移植細胞的長期存活。對于全身移植來說，這一時間點的血腦屏障通透性降低，更有利于移植細胞到達受損部位[1]。

同時，目前對于干細胞在中風后不同時間點的作用機制也有了初步探索，在中風后的急性期和亞急性期，干細胞治療主要通過直接替代和分泌營養(yǎng)因子以促進功能恢復。在慢性期，干細胞的支持作用可能是主要的治療機制。

免疫排斥是細胞治療中的另一個關(guān)鍵問題。自體iPSC療法(即使用從患者自身體細胞產(chǎn)生的iPSCs)可能是繞過這一問題的最合適的選擇，然而，由于生產(chǎn)個體化iPSCs費時，費力，費錢，嚴重限制了其臨床應用及用于急性疾病的治療。

因此，科學家們嘗試能否開發(fā)出具有最高免疫相容性的同種異體iPSCs，這樣便可以實現(xiàn)iPSCs的商品化應用。目前，已經(jīng)針對在免疫排斥中發(fā)揮關(guān)鍵作用的人白細胞抗原 (HLA) 進行基因改造，以便讓細胞移植的同種異體應用早日克服免疫相容性問題。

此外，間充質(zhì)干細胞具有低免疫原性的有點，目前在多個臨床試驗中被采用，同種異體使用時無需配型[4]。在臨床上具有十分廣闊的前景。

任何一項醫(yī)療技術(shù)都存在風險，更何況將活的細胞注射到大腦中，風險包括急性腦出血(在立體定向局部注射時)、細胞凝結(jié)或細胞誘導的血管栓塞(在全身注射時)以及功能性副作用(如癲癇發(fā)作和不自主運動)。從長遠方面來看，最大的擔憂是移植細胞形成惡性腫瘤以及移植細胞的非靶向富集。對于成體干細胞而言，盡管間充質(zhì)干細胞治療的安全性已經(jīng)在多個臨床研究中被證實，未來仍然需要開展更大規(guī)模的研究。

因此，為了實現(xiàn)風險的最小化，必須對質(zhì)量控制、分化方案、注射細胞數(shù)量和注射途徑等進行深入探索，并建立規(guī)范化流程。

中風的細胞治療在可預見的未來有巨大的潛力，為患者提供一種保命及功能恢復的手段。目前正在開發(fā)遺傳和藥理學工具，以確保移植細胞精確定位到大腦受損區(qū)域?？傊?，中風的細胞療法前途無限，但仍需開拓！