摘要：臨床上促排卵治療常常致多個(gè)卵泡發(fā)育，在提高妊娠率的同時(shí)也帶來(lái)諸多并發(fā)癥，如多胎妊娠、卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）、異位妊娠和卵巢扭轉(zhuǎn)等。雖然這些并發(fā)癥并不多見，但有時(shí)會(huì)非常嚴(yán)重，甚至威脅生命。因此，促排卵過(guò)程中應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，防范重于治療。
關(guān)鍵詞：促排卵；并發(fā)癥；卵巢過(guò)度刺激綜合征；多胎妊娠
促排卵的目的是使單卵泡發(fā)育以恢復(fù)正常的生殖周期。但是，臨床上促排卵治療常常致多個(gè)卵泡發(fā)育，在提高妊娠率的同時(shí)也帶來(lái)潛在風(fēng)險(xiǎn)。促排卵的并發(fā)癥包括多胎妊娠、卵巢過(guò)度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome， OHSS）、異位妊娠和卵巢扭轉(zhuǎn)。促排卵與婦科癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的聯(lián)系目前還不確定，需要進(jìn)一步的流行病學(xué)研究。本文主要闡述卵巢過(guò)度刺激綜合征、多胎妊娠和異位妊娠。
1 OHSS
OHSS是一種以促排卵為目的而進(jìn)行卵巢刺激時(shí)發(fā)生的醫(yī)源性疾病，嚴(yán)重時(shí)可危及生命。
1.1 發(fā)生率 促排卵引起的輕度OHSS周期發(fā)生率為5%～10%。重度OHSS 的發(fā)生率要少得多，在0.2%～0.5%。輔助生殖技術(shù)中超促排卵引起的OHSS發(fā)生率更高，多發(fā)生于超促排卵周期中的黃體期與早妊娠期。分早發(fā)型與晚發(fā)型兩種［1］：早發(fā)型多發(fā)生于應(yīng)用人絨毛膜促性腺激素（HCG）后的3～7d內(nèi)，其病情嚴(yán)重程度與卵泡數(shù)、雌二醇（E2）水平有關(guān)，如無(wú)妊娠，10d后緩解，如妊娠則病情加重；晚發(fā)型多發(fā)生于HCG應(yīng)用后12～17d，與妊娠尤其是多胎妊娠有關(guān)。
大多數(shù)OHSS病例的發(fā)生與注射促性腺激素進(jìn)行卵巢刺激有關(guān)，偶有病例發(fā)生于氯米酚周期和自然受孕周期。自發(fā)性OHSS病例可能由于卵泡刺激素（FSH）受體變異，導(dǎo)致對(duì)HCG過(guò)度敏感所致。
OHSS發(fā)生的高危因素包括年輕（＜35歲）、多囊卵巢綜合征、妊娠、高血清雌激素水平、多個(gè)卵泡生長(zhǎng)等。
1.2 發(fā)病機(jī)制 OHSS是卵泡期卵泡過(guò)度反應(yīng)的結(jié)果，發(fā)生在黃體期黃體生成激素（LH）峰后或HCG促排卵后。應(yīng)用外源性HCG進(jìn)行黃體支持以及內(nèi)源性HCG水平的升高加重癥狀和延長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間。
卵巢對(duì)HCG或LH的高反應(yīng)導(dǎo)致血管活性物質(zhì)釋放，引起血管通透性升高、液體滲出，從而形成胸腹水、血液濃縮與血容量減少?？赡軈⑴cOHSS 病理生理的因子包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (VEGF)、前列腺素、其他細(xì)胞因子家族與內(nèi)皮素、以及腎素-血管緊張素系統(tǒng)構(gòu)成成分，特別是血管緊張素Ⅱ［2］。
1.3 分類 1989年Golan等［3］根據(jù)OHSS的臨床癥狀、體征、超聲以及實(shí)驗(yàn)室檢查將其分為輕、中、重3度及5個(gè)級(jí)別。見表1。2010年Humaidan等［4］又根據(jù)OHSS的各項(xiàng)客觀與主觀指標(biāo)對(duì)其進(jìn)行分類，這一分類將OHSS分為輕、中、重3度，這一分類使臨床應(yīng)用更為簡(jiǎn)單、明晰。見表2。但目前臨床上對(duì)于OHSS的分類尚無(wú)統(tǒng)一的應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)。
1.4 臨床表現(xiàn)
1.4.1 胃腸道癥狀 輕度患者可有惡心、嘔吐、腹瀉，因卵巢增大與腹水增多，腹脹逐漸加重。
1.4.2 呼吸系統(tǒng)癥狀 胸腔積液與大量腹水均可致胸悶、憋氣，胸腔積液較重時(shí)可致肺組織萎縮出現(xiàn)呼吸困難，如發(fā)生肺栓塞或成人呼吸窘迫綜合征（ARDS）時(shí)也可致呼吸困難，出現(xiàn)低氧血癥。
1.4.3 肝功能異常 因液體滲出可致肝臟水腫，約25%患者出現(xiàn)天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，堿性磷酸酶往往處于正常值上限，肝功異常與OHSS 病情輕重相關(guān)，并隨病情的好轉(zhuǎn)恢復(fù)正常。
1.4.4 腎功能異常 因血容量減少或因大量腹水致腹腔壓力增大，導(dǎo)致腎灌注減少，可出現(xiàn)少尿、低鈉血癥、高鉀血癥與酸中毒，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)尿素氮和肌酐升高，也隨病情好轉(zhuǎn)恢復(fù)正常。
1.4.5 低血容量性休克 因液體滲出，血容量減少可發(fā)生低血容量性休克。
1.4.6 血栓發(fā)生率 在重度OHSS 患者中約占10%，多發(fā)生于下肢、腦、心臟與肺，出現(xiàn)相應(yīng)部位癥狀，發(fā)病時(shí)間甚至在OHSS好轉(zhuǎn)后數(shù)周。血栓形成是OHSS沒有得到正確治療而發(fā)生的極嚴(yán)重后果，危及患者生命，甚至可留下永久性后遺癥，必須積極預(yù)防。OHSS具有自限性，如未妊娠將隨著黃體溶解開始自然恢復(fù)。OHSS的恢復(fù)首先表現(xiàn)為腹水進(jìn)行性減少與尿量迅速增多。如果患者妊娠，癥狀與體征將由于升高的內(nèi)源性HCG 將持續(xù)甚至惡化。經(jīng)常需要進(jìn)一步的觀察與治療。盡管HCG水平持續(xù)性升高，然而大多數(shù)病例將維持穩(wěn)定，并且在妊娠6周前開始逐漸改善。
1.5 診斷 依據(jù)癥狀與體征，結(jié)合超聲下腹水深度與卵巢大小的測(cè)量，以診斷OHSS及其分度；同時(shí)檢測(cè)紅細(xì)胞壓積（HCT）、WBC、電解質(zhì)、肝腎功能以確定病情嚴(yán)重程度。
1.6 治療
1.6.1 治療原則 因OHSS為自限性疾病，OHSS的病情發(fā)展與體內(nèi)HCG水平相平行，未妊娠患者隨著月經(jīng)來(lái)潮病情好轉(zhuǎn)；妊娠患者早孕期病情加重。（1）輕度OHSS可不予處理，需避免劇烈活動(dòng)以免發(fā)生卵巢扭轉(zhuǎn)。（2）中度OHSS可觀察，并囑多進(jìn)食，每日監(jiān)測(cè)體重與24h 尿量，尿量應(yīng)不少于1000mL/d。（3）重度OHSS 應(yīng)住院治療，每日監(jiān)測(cè)24h 出入液體量、腹圍、體重；每日或隔日檢測(cè)HCT、WBC、尿滲透壓；據(jù)病情定期監(jiān)測(cè)電解質(zhì)、肝腎功能、超聲監(jiān)測(cè)卵巢大小及胸腹水變化，以了解治療效果。
1.6.2 擴(kuò)容 OHSS因液體外滲致血液濃縮，因此擴(kuò)容是最主要的治療，擴(kuò)容液體包括晶體液與膠體液。晶體液可選用5%葡萄糖或10%葡萄糖、5%葡萄糖鹽水，一般晶體液用量每日約500～1000mL。只用晶體液不能維持體液平衡，因此要加用膠體液，如白蛋白、羥乙基淀粉、低分子右旋糖苷、冰凍血漿等膠體液擴(kuò)容。
1.6.3 胸腹腔穿刺 穿刺的指征：（1）持續(xù)大量胸腔積液致呼吸困難。（2）少尿。（3）血Cr≥132.6μmol/L。（4）肌酐清除率降低。（5）重度腹水致腹脹痛。（6）危重的OHSS發(fā)生腎衰、血栓等情況。但是在有腹腔內(nèi)出血或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的情況下禁忌腹穿。穿刺一定要在超聲定位下進(jìn)行。穿刺不僅可以減少腹腔壓力，增加腎血流灌注，從而增加尿量；而且同時(shí)減少了與發(fā)病相關(guān)的血管活性因子，縮短病程。穿刺引流前后要注意擴(kuò)容治療。
1.6.4 卵巢囊腫抽吸 超聲下抽吸卵巢囊腫可以減少卵巢內(nèi)血管活性物質(zhì)的產(chǎn)生，但有引起囊腫破裂、出血可能，因此原則上不建議進(jìn)行囊腫抽吸。
1.6.5 預(yù)防血栓 患者應(yīng)篩查有無(wú)血栓傾向。對(duì)于嚴(yán)重的血液濃縮，如紅細(xì)胞壓積大于0.50，有血栓傾向，應(yīng)考慮給予預(yù)防血栓的治療?？蓱?yīng)用低分子肝素。
1.6.6 終止妊娠 指征：合并嚴(yán)重并發(fā)癥，如血栓、ARDS、腎衰或多臟器衰竭時(shí)；在持續(xù)擴(kuò)容并反復(fù)多次放腹水后仍不能緩解癥狀時(shí)，也可考慮終止妊娠。
1.7 預(yù)防 OHSS是一種嚴(yán)重的危及生命的疾病，最好的治療是預(yù)防。預(yù)防措施有如下幾個(gè)方面。
1.7.1 個(gè)體化刺激方案 確認(rèn)OHSS高危人群，促性腺激素小劑量起始，促排卵后一定要超聲監(jiān)測(cè)卵泡生長(zhǎng)。
1.7.2 HCG應(yīng)用 （1）促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）替代HCG促排卵：未用GnRH-a降調(diào)節(jié)者，包括應(yīng)用GnRH拮抗劑者，可用短效GnRH-a代替HCG 促排卵，可引起內(nèi)源性LH 峰，從而降低OHSS 的發(fā)生率。（2）減少HCG 量：減至5000 U 甚至3000 U均可達(dá)到促卵泡成熟效果，但不能完全防止OHSS 的發(fā)生。（3）coasting（滑行）：對(duì)于OHSS高危人群，當(dāng)有30%卵泡直徑超過(guò)14 mm，血E2>21960 pmol/L，總卵泡數(shù)>30個(gè)時(shí)，終止促性腺激素的使用，每日測(cè)定血E2濃度，當(dāng)E2降到一定水平后再應(yīng)用HCG，可明顯降低OHSS的發(fā)生率。一般coasting 時(shí)間不超過(guò)3d，E2 水平界值多以<10980 pmol/L為標(biāo)準(zhǔn)。
1.7.3 黃體支持 HCG 的應(yīng)用增加了OHSS 的發(fā)生率，因而對(duì)于高危人群不用HCG支持黃體，僅用孕激素支持黃體可降低OHSS發(fā)生率。
1.7.4 未成熟卵體外成熟培養(yǎng)（IVM） 此技術(shù)最早于1991年由Cha 等［6］提出并報(bào)道了妊娠個(gè)案。其將卵巢中不成熟卵母細(xì)胞取出，使之脫離高雄激素環(huán)境于體外培養(yǎng)，成熟后應(yīng)用單精子卵胞漿內(nèi)顯微注射（ICSI）技術(shù)使之受精，從而避免了超排卵所致OHSS的發(fā)生。
1.7.5 冷凍胚胎 在OHSS高危人群中可采用胚胎冷凍的方法，從而避免內(nèi)生HCG 的作用，減少OHSS的發(fā)生。對(duì)于早發(fā)型OHSS患者冷凍胚胎避免了因妊娠而病情的進(jìn)一步加重，即使發(fā)生OHSS也將時(shí)間短、癥狀輕，月經(jīng)來(lái)潮可自行好轉(zhuǎn)。
1.7.6 多巴胺受體激動(dòng)劑 多巴胺受體激動(dòng)劑卡麥角林和溴隱亭對(duì)預(yù)防卵巢過(guò)度刺激有效?？溄橇挚娠@著減少早發(fā)型OHSS的發(fā)生，并降低輕、中度OHSS 的風(fēng)險(xiǎn)；但對(duì)于晚發(fā)性OHSS 及重度OHSS的預(yù)防作用有限［7-8］；對(duì)于卡麥角林的給藥方式、給藥劑量及時(shí)機(jī)則尚無(wú)統(tǒng)一的意見，在應(yīng)用卡麥角林預(yù)防OHSS的同時(shí)，同時(shí)要注意其導(dǎo)致心臟瓣膜病的副反應(yīng)，定期監(jiān)測(cè)心功能［9-10］。與卡麥角林相比，溴隱亭的半衰期更短、孕期應(yīng)用的安全性更高；溴隱亭可顯著降低OHSS的發(fā)生率和癥狀的嚴(yán)重程度［11］，同時(shí)直腸給藥能顯著降低惡心、頭痛等副反應(yīng)。目前，對(duì)有OHSS高危因素的患者，推薦在HCG日或HCG注射前幾個(gè)小時(shí)，給予口服卡麥角林0.5mg/d，共8d，或直腸、陰道予溴隱亭2.5mg/d，共16d，預(yù)防OHSS［12］。
未完待續(xù)，參考文獻(xiàn)略
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